Vergelijkend klinisch onderzoek ter evaluatie van de mogelijke werkzaamheid en veiligheid van oraal N-acetylcysteïne versus rectaal diclofenac bij de preventie van post-endoscopische retrograde cholangiopancreatografie pancreatitis

Endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), een belangrijk hulpmiddel dat wordt gebruikt bij de diagnose en behandeling van pancreas-galziekten. Post-ERCP-pancreatitis (PEP) is de meest voorkomende en ernstige complicatie die kan optreden na deze procedure en kan leiden tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Een verscheidenheid aan patiëntgerelateerde en proceduregerelateerde factoren is in verband gebracht met hogere PEP-percentages.

Er werden twee definities gebruikt voor de diagnose van PEP. In beide definities wordt PEP gediagnosticeerd als twee van de drie criteria bij de patiënt worden aangetroffen. De consensuscriteria die in 1991 door Cotton en Colleagues werden ontwikkeld, definieerden PEP als de aanwezigheid van een nieuwe buikpijn van het pancreastype, geassocieerd met ten minste een drievoudige verhoging van de pancreasenzymconcentratie die 24 uur na de ERCP-procedure optreedt, met de noodzaak van een nieuwe of verlengde ziekenhuisopname van ten minste twee nachten. De ernst van pancreatitis wordt gedefinieerd op basis van het aantal ziekenhuisopnamedagen na ERCP als mild (< 4 dagen), matig (4 tot 10 dagen) of ernstig (> 10 dagen). De herziene Atlanta-classificatie uit 2012 vermeldt buikpijn die consistent is met acute pancreatitis, verhoging van amylase of lipase tot meer dan drie keer de bovengrens van normaal, en abdominale beeldvorming die pancreasontsteking aan het licht brengt.

Verschillende potentiële triggers kunnen bijdragen aan PEP. Mechanisch trauma veroorzaakt door ERCP-instrumenten kan de papil en het pancreaskanaal beschadigen, waardoor de pancreasdrainage wordt beïnvloed. Thermisch letsel kan optreden tijdens elektrochirurgische stroom van de gal- of pancreassfincterotomie. Chemische schade kan optreden wanneer contrastmiddel in de ductus pancreaticus wordt ingebracht. Hydrostatische schade kan optreden bij het injecteren van contrastmiddelen in de ductus pancreaticus of het infunderen van vloeistoffen zoals water of een zoutoplossing tijdens sfinctermanometrie. Ongeacht de oorzaak zet het aanvankelijke letsel een reeks gebeurtenissen in gang, waaronder voortijdige activering van proteolytische enzymen, autodigestie van pancreasweefsel en verminderde secretie door acinaire cellen. Deze gebeurtenissen resulteren in klinische symptomen van pancreatitis, die zowel lokaal als systemisch van invloed zijn. De meeste PEP-preventietechnieken proberen één of meerdere stappen in deze cascade te verstoren.

Hoewel het precieze mechanisme van PEP onbekend blijft, wordt het hoogstwaarschijnlijk geïnduceerd door een pro-inflammatoire cascade die wordt geïnitieerd door schade aan acinaire cellen van de pancreas, wat resulteert in systemische afgifte van cytokine. Cytokinen spelen een belangrijke rol in de pathogenese van acute pancreatitis als onderdeel van de onderliggende systemische ontstekingsreactie, weefselschade en orgaandisfunctie. Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) is een pro-inflammatoir cytokine dat de ontstekingsreactie bevordert, terwijl Interleukine-10 (IL-10) een immunosuppressief cytokine is dat ontstekingen remt. Deze markers kunnen worden gebruikt bij het meten van de mate van systemische ontsteking als voorspellers van de ontwikkeling van PEP.

Fosfolipase A2 is essentieel in deze signaalcascade. Diclofenac is een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) dat de activiteit van fosfolipase A2 effectief remt. Volgens deze opvatting kunnen ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals diclofenac de eerste cascade die tot klinische PEP leidt, stoppen of verzwakken.

Eerdere meta-analyses hebben gesuggereerd dat NSAID's effectief zijn bij het voorkomen van PEP. De richtlijnen van de European Society of Gastrointestinal Endoscopie bevelen routinematige rectale toediening van 100 mg diclofenac of indomethacine aan onmiddellijk vóór de ERCP-procedure bij alle patiënten zonder contra-indicaties voor de toediening van NSAID's. De rectale toedieningsroute van diclofenac is het meest effectief bij de preventie van PEP. Rectale diclofenac is een goedkoop, algemeen verkrijgbaar middel met een gemakkelijke toedieningsmethode en een gunstig bijwerkingenprofiel.

Oxidatieve stress en actieve zuurstofsoorten kunnen ontstekingscascade- en immuunreacties activeren. N-acetylcysteïne (NAC), een antioxidant medicijn met ontstekingsremmende eigenschappen, kan zowel oxidatieve stress als ontstekingstussenproducten remmen, wat erop wijst dat het zou kunnen helpen bij het voorkomen van PEP. Ondanks het mislukken van intraveneuze onderzoeken naar N-acetylcysteïne, bleek uit een pilotonderzoek uit 2013 dat orale NAC nuttig kan zijn bij het verminderen van PEP. Dit zou te wijten zijn aan de verschillende farmacokinetiek van NAC die in verschillende onderzoeken werd gevolgd. Uit een wereldwijd gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek in meerdere centra blijkt dat orale NAC effectiever is dan indomethacine bij de preventie van PEP.

Hoewel zowel orale NAC als rectale diclofenac veelgebruikte farmacologische middelen zijn, heeft tot nu toe geen enkele studie hun relatieve veiligheid en werkzaamheid bij het voorkomen van PEP geëvalueerd. Daarom is deze studie gepland om de werkzaamheid en veiligheid ervan bij het voorkomen van PEP te evalueren en te vergelijken.