Porównawcze badanie kliniczne oceniające możliwą skuteczność i bezpieczeństwo stosowania doustnej N-acetylocysteiny w porównaniu z diklofenakiem doodbytniczym w zapobieganiu poendoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej zapalenie trzustki

Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ERCP) jest kluczowym narzędziem stosowanym w diagnostyce i leczeniu chorób trzustki i dróg żółciowych. Zapalenie trzustki po ECPW (PEP) jest najczęstszym i najpoważniejszym powikłaniem, które może wystąpić po tej procedurze i może prowadzić do znacznej zachorowalności i śmiertelności. Z wyższym odsetkiem PEP wiąże się wiele czynników związanych z pacjentem i procedurą.

Do diagnozy PEP zastosowano dwie definicje. W obu definicjach PEP rozpoznaje się, jeśli u pacjenta spełnione są dwa z trzech kryteriów. Kryteria konsensusu opracowane przez Cottona i współpracowników w 1991 r. definiowały PEP jako obecność nowego bólu brzucha typu trzustkowego, związanego z co najmniej trzykrotnym zwiększenie stężenia enzymów trzustkowych występujące w ciągu 24 godzin po zabiegu ECPW, z koniecznością nowej lub przedłużonej hospitalizacji przez co najmniej dwie noce. Ciężkość zapalenia trzustki definiuje się na podstawie liczby dni hospitalizacji po ECPW jako łagodną (< 4 dni), umiarkowaną (4 do 10 dni) lub ciężką (>10 dni). W poprawionej klasyfikacji z Atlanty z 2012 r. wymieniono ból brzucha odpowiadający ostremu zapaleniu trzustki, zwiększenie aktywności amylazy lub lipazy ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy oraz obrazowanie jamy brzusznej ujawniające zapalenie trzustki.

Do PEP może przyczynić się kilka potencjalnych czynników wyzwalających. Uraz mechaniczny spowodowany instrumentami ECPW może uszkodzić brodawkę i przewód trzustkowy, wpływając na drenaż trzustki. Podczas elektrochirurgicznej sfinkterotomii dróg żółciowych lub trzustki może wystąpić uszkodzenie termiczne. Po wprowadzeniu środka kontrastowego do przewodu trzustkowego może nastąpić uszkodzenie chemiczne. Uszkodzenie hydrostatyczne może wystąpić podczas wstrzykiwania środka kontrastowego do przewodu trzustkowego lub podawania płynów, takich jak woda lub roztwór soli fizjologicznej, podczas manometrii zwieracza. Niezależnie od przyczyny, początkowe uszkodzenie uruchamia łańcuch zdarzeń obejmujący przedwczesną aktywację enzymów proteolitycznych, autotrawienie tkanki trzustki i zaburzenia wydzielania komórek groniastych. Zdarzenia te powodują objawy kliniczne zapalenia trzustki, które mają wpływ zarówno lokalny, jak i ogólnoustrojowy. Większość technik zapobiegania PEP próbuje zakłócić jeden lub więcej etapów tej kaskady.

Chociaż dokładny mechanizm PEP pozostaje nieznany, najprawdopodobniej jest on indukowany przez kaskadę prozapalną zapoczątkowaną przez uszkodzenie komórek groniastych trzustki, co skutkuje ogólnoustrojowym uwalnianiem cytokin. Cytokiny odgrywają główną rolę w patogenezie ostrego zapalenia trzustki jako część leżącej u podstaw ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, uszkodzenia tkanek i dysfunkcji narządów. Czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α) jest cytokiną prozapalną, która promuje odpowiedź zapalną, podczas gdy interleukina-10 (IL-10) jest cytokiną immunosupresyjną, która hamuje stan zapalny. Markery te można wykorzystać do pomiaru stopnia ogólnoustrojowego zapalenia jako predyktory rozwoju PEP.

Fosfolipaza A2 jest niezbędna w tej kaskadzie sygnalizacyjnej. Diklofenak jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ), który skutecznie hamuje aktywność fosfolipazy A2. Zgodnie z tym poglądem leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, mogą zatrzymać lub osłabić pierwszą kaskadę prowadzącą do klinicznego PEP.

Poprzednie metaanalizy sugerowały, że NLPZ skutecznie zapobiegają PEP. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Endoskopii Gastrointestinalnej zalecają rutynowe podanie doodbytnicze 100 mg diklofenaku lub indometacyny bezpośrednio przed zabiegiem ECPW u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań do podawania NLPZ. Najskuteczniejszą metodą zapobiegania PEP jest podanie doodbytnicze diklofenaku. Diklofenak doodbytniczy jest tanim, powszechnie dostępnym środkiem, łatwym sposobem podawania i korzystnym profilem działań niepożądanych.

Stres oksydacyjny i aktywne formy tlenu mogą aktywować kaskadę zapalną i reakcje immunologiczne. N-acetylocysteina (NAC), lek przeciwutleniający o właściwościach przeciwzapalnych, może hamować stres oksydacyjny, a także pośrednie stany zapalne, co sugeruje, że może pomóc w zapobieganiu PEP. Pomimo niepowodzeń badań dotyczących dożylnego podawania N-acetylocysteiny, badania pilotażowe przeprowadzone w 2013 r. wykazały, że doustny NAC może być przydatny w zmniejszaniu PEP. Wynika to z różnej farmakokinetyki NAC obserwowanej w różnych badaniach. W wieloośrodkowym, globalnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu stwierdzono, że doustny NAC jest skuteczniejszy niż indometacyna w zapobieganiu PEP.

Chociaż zarówno doustny NAC, jak i diklofenak doodbytniczy są szeroko stosowanymi środkami farmakologicznymi, jak dotąd w żadnym badaniu nie oceniano ich porównawczego bezpieczeństwa i skuteczności w zapobieganiu PEP. Dlatego też planowane jest badanie mające na celu ocenę i porównanie ich skuteczności i bezpieczeństwa w zapobieganiu PEP.