Srovnávací klinická studie k vyhodnocení možné účinnosti a bezpečnosti perorálního N-acetylcysteinu versus rektálního diklofenaku v prevenci postendoskopické retrográdní cholangiopankreatografie pankreatitidy

Endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP), klíčový nástroj, který se používá v diagnostice a léčbě pankreato-biliárních onemocnění. Post-ERCP pankreatitida (PEP) je nejčastější a nejzávažnější komplikací, která může nastat po tomto postupu a může vést k významné morbiditě a mortalitě. S vyšší mírou PEP byla spojena řada faktorů souvisejících s pacientem a výkonem.

Pro diagnostiku PEP byly použity dvě definice. V obou definicích je PEP diagnostikována, pokud jsou u pacienta nalezena dvě ze tří kritérií. Konsenzuální kritéria, která byla vyvinuta Cottonem a jeho kolegy v roce 1991, definovala PEP jako přítomnost nové bolesti břicha pankreatického typu spojené s alespoň trojnásobnou zvýšení koncentrace pankreatických enzymů, ke kterému došlo 24 hodin po výkonu ERCP, s nutností nové nebo prodloužené hospitalizace po dobu nejméně dvou nocí. Závažnost pankreatitidy je definována na základě počtu dní hospitalizace po ERCP jako mírná (< 4 dny), střední (4 až 10 dní) nebo závažná (>10 dní). Revidovaná Atlantská klasifikace v roce 2012 uvádí bolesti břicha konzistentní s akutní pankreatitidou, zvýšením amylázy nebo lipázy na více než trojnásobek horní hranice normálu a zobrazení břicha, které odhalí zánět slinivky.

K PEP může přispět několik potenciálních spouštěčů. Mechanické trauma způsobené instrumentací ERCP může poškodit papilu a pankreatický vývod a ovlivnit drenáž pankreatu. K tepelnému poškození může dojít během elektrochirurgického proudu biliárního nebo pankreatického sfinkterotomie. Při zavedení kontrastní látky do pankreatického vývodu může dojít k chemickému poškození. K hydrostatickému poškození může dojít při vstřikování kontrastní látky do pankreatického vývodu nebo při infuzi tekutin, jako je voda nebo fyziologický roztok během manometrie svěrače. Bez ohledu na příčinu uvede počáteční poranění do pohybu řetězec událostí, které zahrnují předčasnou aktivaci proteolytických enzymů, autodigesci pankreatické tkáně a zhoršenou sekreci z acinárních buněk. Tyto příhody mají za následek klinické příznaky pankreatitidy, které působí lokálně i systémově. Většina technik prevence PEP se snaží narušit jeden nebo více kroků v této kaskádě.

I když přesný mechanismus PEP zůstává neznámý, je s největší pravděpodobností indukován prozánětlivou kaskádou iniciovanou poškozením pankreatických acinárních buněk, které má za následek systémové uvolňování cytokinů. Cytokiny hrají hlavní roli v patogenezi akutní pankreatitidy jako součást základní systémové zánětlivé reakce, poškození tkání a orgánové dysfunkce. Tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) je prozánětlivý cytokin, který podporuje zánětlivou odpověď, zatímco interleukin-10 (IL-10) je imunosupresivní cytokin, který inhibuje zánět. Tyto markery lze použít při měření stupně systémového zánětu jako prediktorů rozvoje PEP.

Fosfolipáza A2 je nezbytná v této signální kaskádě. Diklofenak je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), které účinně inhibuje aktivitu fosfolipázy A2. Podle této představy mohou protizánětlivé léky, jako je diklofenak, zastavit nebo ztlumit první kaskádu, která vede ke klinické PEP.

Předchozí metaanalýzy naznačovaly, že NSAID jsou účinná v prevenci PEP. Pokyny Evropské společnosti pro gastrointestinální endoskopii doporučují rutinní rektální podání 100 mg diklofenaku nebo indometacinu bezprostředně před výkonem ERCP u všech pacientů bez kontraindikací podávání NSA. Rektální cesta podání diklofenaku je nejúčinnější v prevenci PEP. Rektální diklofenak je levný, široce dostupný přípravek se snadným způsobem podávání a příznivým profilem vedlejších účinků.

Oxidační stres a aktivní formy kyslíku mohou aktivovat zánětlivou kaskádu a imunitní reakce. N-acetylcystein (NAC), antioxidační léčivo s protizánětlivými vlastnostmi, může inhibovat oxidační stres i zánětlivé meziprodukty, což naznačuje, že by mohl pomáhat při prevenci PEP. Navzdory selhání studií intravenózního N-acetylcysteinu pilotní výzkum z roku 2013 odhalil, že perorální NAC může být užitečný při snižování PEP. To by bylo způsobeno rozdílnou farmakokinetikou NAC sledovanou v různých studiích. V multicentrické globální randomizované kontrolované studii se uvádí, že perorální NAC je v prevenci PEP účinnější než indomethacin.

Ačkoli jak perorální NAC, tak rektální diklofenak jsou široce používaná farmakologická činidla, dosud žádná studie nehodnotila jejich komparativní bezpečnost a účinnost v prevenci PEP. Proto je tato studie plánována tak, aby vyhodnotila a porovnala jejich účinnost a bezpečnost v prevenci PEP.