Neoadjuvante pan-tumorstudie naar immuuncheckpoint-remming en nieuwe immuno-oncologische combinaties (NEOASIS)
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
De NEOASIS-studie is een adaptieve, pan-kanker, single-center, open-label, basket-studie waarin de werkzaamheid van botensilimab en balstilimab wordt beoordeeld bij patiënten met reseceerbare dMMR en pMMR-solide tumoren van verschillende oorsprong. Patiënten zullen worden opgenomen in groepen op basis van het tumortype en de mismatch-repair (MMR)-status en zullen 2 cycli immunotherapie krijgen, gevolgd door een operatie.
De proef zal beginnen met twee veiligheidsinloopcohorten: één voor patiënten met dMMR-tumoren en één voor patiënten met pMMR-tumoren, die parallel zullen lopen. Deze veiligheidsinloopcohort zal worden gebruikt om de veiligheid en haalbaarheid van pre-operatieve botensilimab + balstilimab te beoordelen. Gegevens van de veiligheidsinloopcohorten zullen worden gebruikt om de dosering en planning te bepalen die moet worden gebruikt in de BMR-specifieke cohorten van het hoofdonderzoek. De veiligheid zal worden beoordeeld op basis van dosisbeperkende toxiciteiten. In de inloopcohorten krijgen de eerste vijf patiënten botensilimab 25 mg intraveneus (IV) op dag 1 plus balstilimab 450 mg IV op dag 1 en dag 22. Patiënten van 6 tot 10 jaar krijgen botensilimab 50 mg IV op dag 1 plus balstilimab 450 mg IV op dag 1 en dag 22, gevolgd door een operatie 8 weken na registratie.
Na de volledige opbouw van de inloopcohorten zullen de BMR-specifieke groepen, waaronder een mand voor 'andere kankers', beginnen met de opbouw met de optimale dosis en het optimale schema zoals bepaald tijdens de veiligheidsinloop, gevolgd door een operatie 8 weken na registratie. De BMR-specifieke manden zijn ontworpen met een Simon's 2-fasenontwerp waarin de eerste 8 patiënten zullen worden geïncludeerd, als bij de eerste 8 patiënten >2 ernstige pathologische reacties worden gerapporteerd (gedefinieerd als ≤10% resterende levensvatbare tumor), waardoor er nog eens 10 patiënten ontstaan zal doorgaan voor een totaal van 18 patiënten per mandje.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Marieke van de Belt, MsC
- Telefoonnummer: 0205129111
- E-mail: m.vd.belt@nki.nl
Studie Locaties
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Nederland, 1066 CX
- Werving
- The Netherlands Cancer Institute
-
Contact:
- Marieke van de Belt, MsC
-
Hoofdonderzoeker:
- Myriam Chalabi, MD PhD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Patiënten minstens 18 jaar oud
- Niet-gemetastaseerde, nieuw gediagnosticeerde dMMR- en pMMR-kankers die passen binnen een specifiek mandje of in het ‘andere’ cohort (bijv. sarcoom, hoofd- en nekkanker, anale kanker, slokdarm-SCC)
- Bij pMMR-tumoren: geen indicatie voor neoadjuvante therapie volgens standaardzorg, tenzij adjuvante behandeling als standaardzorgalternatief wordt beschouwd;
- Komt in aanmerking voor studiebiopsie
- Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0 of 1
- Screeningslaboratoriumtests moeten aan de volgende criteria voldoen en moeten binnen 7 dagen vóór randomisatie/registratie worden verkregen: Aantal witte bloedcellen (WBC > 2,0 x 10^9/L, Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5x10^9/L, bloedplaatjes > 100 x 10^9/l, hemoglobine > 5,0 mmol/l. Transfusie is toegestaan om een adequaat hemoglobineniveau te verkrijgen. Leverfunctietesten: totaal bilirubine < 1,5 bovengrens van normaal (ULN) (behalve voor personen met het Gilbert-syndroom, bij wie totaal bilirubine <3,0 mg/dl kan zijn); alkalische fosfatase <1,5 ULN; transaminasen (ASAT/ALAT) <3 x ULN; Lactaatdehydrogenase (LDH) < 1,5x ULN; Creatinineklaring (Cockcroft-Gault) van >45 ml/min, albumine > 3,0 g/dl
Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP)* moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 20 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als:
- Postmenopauzaal: ≥ 50 jaar oud en al meer dan 1 jaar geen menstruatie meer gehad.
- Amenorroe gedurende ≥ 2 jaar zonder hysterectomie en bilaterale ovariëctomie en een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik na evaluatie voorafgaand aan het onderzoek (screening).
- De status is post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders.
- Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur vóór het begin van de cyclus een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/l of gelijkwaardige eenheden HCG) 1 dag 1
- Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die de onderzoeksbehandeling krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP (exclusief azoöspermische mannen) zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 28 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en mogen gedurende die periode geen sperma doneren.
Uitsluitingscriteria:
- Tekenen van metastasen op afstand bij beeldvorming en lichamelijk onderzoek
- Klinische obstructie
- Klinische symptomen of radiologisch vermoeden van perforatie
- Eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers, waaronder maar niet beperkt tot anti-CTLA4 of anti-PD1
- Voorafgaande chemotherapie voor elke vorm van kanker
- Radiotherapie voorafgaand aan of geplande postoperatieve radiotherapie voor de onderzochte ziekte
- Actieve maligniteiten anders dan de onderzochte ziekte binnen 3 jaar voorafgaand aan opname, behalve maligniteiten met een verwaarloosbaar recidiefpercentage (bijv. <10% in 5 jaar)
Allergieën en bijwerkingen:
- Geschiedenis van allergie voor het bestuderen van medicijncomponenten
- Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
- Bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot infecties, instabiele angina pectoris
- Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zullen maken of de interpretatie van de toxiciteitsbepaling van bijwerkingen onduidelijk zullen maken
- Positieve test op oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus (HBsAg) of ribonucleïnezuur van het hepatitis C-virus (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie
- Geschiedenis van positief testen op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
- Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of andere medische aandoeningen waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve medicatie nodig zijn, behalve voor personen met vitiligo, diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis of opgeloste astma/atopie bij kinderen waarvoor geen systemische behandeling nodig is
- Aandoeningen die systemische behandeling vereisen met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiedoses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
- Levende vaccins in de 4 weken voorafgaand aan opname
- Psychische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren
- Huidige zwangerschap of borstvoeding
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort 2: pMMR Veiligheidsrun-in 1 - gesloten (instroom bereikt)
5 patiënten zullen worden geïncludeerd en zullen worden behandeld met 2 cycli van neoadjuvante immunotherapie bestaande uit 450 mg balstilimab en 25 mg botensilimab in Cyclus 1 en 450 mg balstilimab in Cyclus 2, gevolgd door een operatie De inclusie was bereikt in juni 2024, de cohort is gesloten. |
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 4: pMMR Veiligheidsinloop 2 - gesloten (werving bereikt)
5 patiënten zullen worden geïncludeerd en zullen worden behandeld met 2 cycli van neoadjuvante immunotherapie bestaande uit 450mg balstilimab en 50mg botensilimab in Cyclus 1 en 450mg balstilimab in Cyclus 2 gevolgd door een operatie De inclusie is bereikt in augustus 2024, de cohort is gesloten. |
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 1: dMMR Safety run-in 1 - gesloten (accrual bereikt)
5 Patiënten worden geïncludeerd en zullen worden behandeld met 2 cycli van neoadjuvante immunotherapie bestaande uit 450 mg balstilimab en 25 mg botensilimab in Cyclus 1 en 450 mg balstilimab in Cyclus 2, gevolgd door een operatie De inclusie was voltooid in juni 2025, de cohort is gesloten. |
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 3: dMMR Safety run-in 2 - gesloten (accrual bereikt)
5 patiënten zullen worden opgenomen en zullen worden behandeld met 2 cycli van neoadjuvante immunotherapie bestaande uit 450mg balstilimab en 50mg botensilimab in Cyclus 1 en 450mg balstilimab in Cyclus 2 gevolgd door een operatie De inclusie was bereikt in augustus 2024, de cohort is gesloten. |
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 6: dMMR Colorectale mandstudie - gesloten (instroom bereikt)
Patiënten met resectabele darm- en endeldarmkanker worden behandeld met het regime dat als veilig en uitvoerbaar wordt beoordeeld in de dMMR-veiligheidsinvoer. De behandeling wordt toegediend op dag 1 en dag 22, gevolgd door een operatie 8 weken na registratie. De inclusie wordt tijdelijk stopgezet na de inclusie van de eerste 8 patiënten. Als >2 grote pathologische responsen worden waargenomen, gaat de inclusie door tot een totaal van 18 patiënten. De inclusie werd bereikt in juli 2025, de cohort is gesloten. |
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 5: dMMR Upper gastro-intestinal cancer basket
Patiënten met reseceerbare slokdarm- (adenocarcinoom), gastro-oesofageale junctie-, maag- en dunne darmkanker worden behandeld met het regime dat als veilig en uitvoerbaar is beoordeeld in de dMMR veiligheidsrun-in.
De behandeling wordt toegediend op dag 1 en dag 22, gevolgd door een operatie 8 weken na registratie.
De inclusie wordt tijdelijk gestopt na inclusie van de eerste 8 patiënten.
Indien >2 grote pathologische responsen worden waargenomen, zal de inclusie doorgaan tot een totaal van 18 patiënten.
|
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 7: dMMR "andere kankers" mandje
Patiënten met reseceerbare solide tumoren van verschillende oorsprongen, zoals maar niet beperkt tot borst-, prostaat-, blaaskanker, hoofd- en hals-SCC, slokdarm-SCC en sarcoom, zullen worden behandeld met het regime dat als veilig en haalbaar is beoordeeld in de dMMR-veiligheidsrun-in.
De behandeling wordt toegediend op dag 1 en dag 22, gevolgd door een operatie 8 weken na registratie.
De inclusie wordt tijdelijk gestaakt na het includeren van de eerste 8 patiënten.
Als >2 belangrijke pathologische responsen worden waargenomen, zal de inclusie doorgaan tot een totaal van 18 patiënten.
|
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 8: pMMR TNBC-cohort
Patiënten met reseceerbare Triple Negatieve Borstkanker zullen worden behandeld met het regime dat als veilig en haalbaar is beoordeeld in de pMMR veiligheidsopstart.
De behandeling zal worden toegediend op dag 1 en dag 22, gevolgd door een operatie 8 weken na registratie.
De inclusie zal tijdelijk worden stopgezet na inclusie van de eerste 8 patiënten.
Als >2 belangrijke pathologische responsen worden waargenomen, zal de inclusie doorgaan tot een totaal van 18 patiënten.
|
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 9: pMMR "andere kankers" - cohort gesloten
Patiënten met reseceerbare pMMR-tumoren van verschillende oorsprongen zullen worden behandeld met het behandelingsschema dat als veilig en uitvoerbaar is beoordeeld in de pMMR veiligheidsrun-in. De behandeling wordt toegediend op dag 1 en dag 22, gevolgd door een operatie 8 weken na registratie. De inclusie wordt tijdelijk gestaakt na inclusie van de eerste 8 patiënten. Als >2 belangrijke pathologische responsen worden waargenomen, zal de inclusie doorgaan tot een totaal van 18 patiënten. De inclusie werd gestaakt na 8 patiënten in juli 2025, er werden niet meer dan 2 belangrijke pathologische responsen waargenomen, de cohort blijft gesloten. |
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
|
Experimenteel: Cohort 10: pMMR GEA mandje
Patiënten met pMMR gastro-, oesofageale of GE-junctietumoren zullen de onderzoeksbehandeling ontvangen die bestaat uit cyclus 1) botensilimab 50mg plus balstilimab 240mg 2) FLOT + bal 240mg 3) FLOT plus bot 50mg/bal 240mg 4-5) FLOT + bal 240mg. De operatie zal maximaal 6 weken na start van de laatste behandelingscyclus plaatsvinden. Patiënten zullen 8mg dexamethason als premedicatie voor docetaxel ontvangen op de eerste dag van infusie, en er zijn geen aanvullende doses dexamethason toegestaan in de daaropvolgende dagen als anti-emeticum. Na de operatie kunnen patiënten volgens de standaardzorg 4 aanvullende cycli van FLOT ontvangen. Evaluatie zal worden uitgevoerd nadat de eerste 3 patiënten zijn behandeld; als de voorgestelde behandeling haalbaar wordt geacht en alle patiënten het beoogde chemotherapieregime hebben ontvangen, kan inclusie doorgaan met de volgende 3 patiënten. Als de eerste drie patiënten volgens plan worden geopereerd zonder vertragingen die als immuungerelateerd worden beschouwd, kan inclusie doorgaan na zes patiënten (max 21). |
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
5-Fluorouracil (2400mg/m2), leucovorin (200mg/m2), oxaliplatin (85mg/m2), docetaxel (50mg/m2).
|
|
Experimenteel: Cohort 11: dMMR Rectum Orgaanbehoud mand
Patiënten met stadium I-III dMMR rectaal adenocarcinoom die orgaanbehoud verkiezen, komen in aanmerking.
De studiebehandeling zal bestaan uit 1 cyclus van combinatietherapie op dag 1: botensilimab 50mg plus balstilimab 450mg, gevolgd door 2 cycli van balstilimab 450mg monotherapie op dag 22 en dag 43.
Indien bij de 1e responsbeoordeling na 10 weken een beperkte respons, geen respons of progressieve ziekte wordt waargenomen, kan behandeling volgens de standaardzorg, die kan bestaan uit directe chirurgie of aanvullende neoadjuvante therapie, worden overwogen na bespreking in het MDT en met het studieteam.
|
Anticytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (anti-CTLA4)
Anti-geprogrammeerde celdood-eiwit-1 (anti-PD1)
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Groot pathologisch responspercentage
Tijdsspanne: Week 8
|
Percentage patiënten waarbij een ernstige pathologische respons (MPR) is gemeld, gedefinieerd als <10% resterende levensvatbare tumor (RVT) in het resectiespecimen.
|
Week 8
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Pathologische responspercentages
Tijdsspanne: Week 8
|
Pathologische complete respons (pCR) gedefinieerd als geen RVT in de primaire tumor en locoregionale lymfeklieren; gedeeltelijke pathologische respons (≤50% RVT) en geen pathologische respons (>50% RVT)
|
Week 8
|
|
Evenementvrij overleven
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Gebeurtenisvrije overleving gedefinieerd als de tijd vanaf registratie tot de datum van ziekteprogressie, lokaal, regionaal of op afstand recidief, het optreden van een tweede primaire kanker of overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
3 jaar
|
|
Ziektevrije overleving
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Ziektevrije overleving gedefinieerd als de tijd vanaf de operatie tot het opnieuw optreden van de ziekte tijdens de follow-up, die bestaat uit lokaal of regionaal recidief, metastatische ziekte of ziektegerelateerde sterfte.
|
3 jaar
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Totale overleving gedefinieerd als de tijd vanaf registratie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
5 jaar
|
|
Radiologische reactie
Tijdsspanne: Week 8
|
Radiologische respons gemeten volgens RECIST 1.1
|
Week 8
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Myriam Chalabi, MD PhD, The Netherlands Cancer Institute
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- N23NEO
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .