Pantumorová neoadjuvantní košíková studie inhibice imunitního kontrolního bodu a nových imunoonkologických kombinací (NEOASIS)
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Studie NEOASIS je adaptivní, protirakovinná, jednocentrová, otevřená, košová studie hodnotící účinnost bottensilimabu a balstilimabu u pacientů s resekabilními dMMR a pMMR solidními nádory různého původu. Pacienti budou zařazeni do košů podle typu nádoru a stavu opravy mismatch (MMR) a dostanou 2 cykly imunoterapie s následnou operací.
Zkouška bude zahájena dvěma bezpečnostními zaváděcími kohortami: jednou pro pacienty s nádory dMMR a jednou pro pacienty s nádory pMMR, které budou probíhat paralelně. Tato bezpečnostní zaběhnutá kohorta bude použita k posouzení bezpečnosti a proveditelnosti předoperačního podávání bottensilimabu + balstilimabu. Údaje z bezpečnostních zaběhnutých kohort se použijí ke stanovení dávkování a rozvrhu, které mají být použity v MMR-specifických kohortách hlavní studie. Bezpečnost bude hodnocena podle toxicit omezujících dávku. V zaváděcích kohortách bude prvních pět pacientů dostávat bottensilimab 25 mg intravenózně (IV) v Den 1 plus balstilimab 450 mg IV v Den 1 a Den 22. Pacienti ve věku 6-10 dostanou botensilimab 50 mg IV v Den 1 plus balstilimab 450 mg IV v Den 1 a Den 22 s následnou operací 8 týdnů po registraci.
Po úplném nahromadění zaběhnutých kohort se začnou načítat koše specifické pro MMR včetně koše „jiné rakoviny“ s optimální dávkou a rozvrhem, jak je stanoveno v bezpečnostním zařazování, po němž následuje operace 8 týdnů po registraci. Koše specifické pro MMR jsou navrženy se Simonovým 2 stádiovým designem, do kterého bude zahrnuto prvních 8 pacientů, pokud u prvních 8 pacientů jsou hlášeny > 2 velké patologické odpovědi (definované jako ≤ 10 % reziduálního životaschopného nádoru), přírůstek 10 dalších pacientů bude pokračovat pro celkem 18 pacientů na koš.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Marieke van de Belt, MsC
- Telefonní číslo: 0205129111
- E-mail: m.vd.belt@nki.nl
Studijní místa
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Holandsko, 1066 CX
- Nábor
- the Netherlands Cancer Institute
-
Kontakt:
- Marieke van de Belt, MsC
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Myriam Chalabi, MD PhD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Podepsaný písemný informovaný souhlas
- Pacienti ve věku minimálně 18 let
- Nemetastázující, nově diagnostikované rakoviny dMMR a pMMR buď zapadající do specifického koše nebo do „jiné“ kohorty (např. sarkom, rakovina hlavy a krku, rakovina konečníku, SCC jícnu)
- V případě nádorů pMMR: žádná indikace k neoadjuvantní léčbě podle standardní péče, pokud není adjuvantní léčba považována za alternativu standardní péče;
- Způsobilé pro studijní biopsii
- Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1
- Screeningové laboratorní testy musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 7 dnů před randomizací/registrací: Počet bílých krvinek (WBC > 2,0 x 10^9/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 10^9/l, krevní destičky > 100 x 10^9/l, hemoglobin > 5,0 mmol/l. Pro dosažení adekvátní hladiny hemoglobinu je povolena transfuze. Testy jaterních funkcí: celkový bilirubin < 1,5 horní hranice normy (ULN) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl); alkalická fosfatáza <1,5 ULN; transaminázy (ASAT/ALAT) <3 x ULN; Laktátdehydrogenáza (LDH) < 1,5x ULN; Clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) > 45 ml/min, albumin > 3,0 g/dl
Ženy ve fertilním věku (WOCBP)* musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 20 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku. Potenciál neplodnosti je definován jako:
- Postmenopauzální: ≥ 50 let a neměla menstruaci déle než 1 rok.
- Amenorea ≥ 2 roky bez hysterektomie a bilaterální ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí na základě hodnocení před studií (screening).
- Stav je posthysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů.
- Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 24 hodin před začátkem cyklu 1 den 1
- Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají studijní léčbu a jsou sexuálně aktivní s WOCBP (kromě mužů s azoospermií), budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 28 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku a během tohoto časového období jim není dovoleno darovat sperma.
Kritéria vyloučení:
- Známky vzdálených metastáz při zobrazování a fyzikálním vyšetření
- Klinická obstrukce
- Klinické příznaky nebo radiologické podezření na perforaci
- Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu včetně, aniž by byl výčet omezující, anti-CTLA4 nebo anti-PD1
- Předchozí chemoterapie pro jakoukoli rakovinu
- Radioterapie před nebo plánovaná pooperační radioterapie pro studované onemocnění
- Aktivní malignity jiné než studované onemocnění během 3 let před zařazením, s výjimkou malignit se zanedbatelnou mírou recidivy (např. <10 % za 5 let)
Alergie a nežádoucí reakce na léky:
- Historie alergie na složky studovaného léku
- Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
- Interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na infekce, nestabilní anginy pectoris
- Základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad stanovení toxicity nežádoucích účinků
- Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) ukazující na akutní nebo chronickou infekci
- Anamnéza pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
- Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo jiné zdravotní stavy vyžadující systémové steroidní nebo imunosupresivní léky, s výjimkou subjektů s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií nevyžadující systémovou léčbu
- Stavy vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
- Živé vakcíny během 4 týdnů před zařazením
- Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol
- Současné těhotenství nebo kojení
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta 2: pMMR Bezpečnostní náběh 1 - uzavřeno (dosaženo počtu účastníků)
5 pacientů bude zařazeno a bude léčeno 2 cykly neoadjuvantní imunoterapie, která se bude skládat z 450 mg balstilimabu a 25 mg botensilimabu v cyklu 1 a 450 mg balstilimabu v cyklu 2, následovaných operací. Přijímání pacientů bylo dosaženo v červnu 2024, kohorta je uzavřena. |
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 4: pMMR Bezpečnostní běh-in 2 - uzavřeno (naplněn nábor)
5 pacientů bude zařazeno a bude léčeno 2 cykly neoadjuvantní imunoterapie sestávající z 450 mg balstilimabu a 50 mg botensilimabu v Cyklu 1 a 450 mg balstilimabu v Cyklu 2, následované chirurgickým zákrokem Nábor byl dosažen v srpnu 2024, kohorta je uzavřena. |
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 1: dMMR Bezpečnostní úvodní fáze 1 - uzavřena (dosáhnuto naplnění)
5 pacientů bude zařazeno a bude léčeno 2 cykly neoadjuvantní imunoterapie, která se skládá z 450 mg balstilimabu a 25 mg botensilimabu v cyklu 1 a 450 mg balstilimabu v cyklu 2, následovaných chirurgickým zákrokem. Přijímání pacientů bylo dosaženo v červnu 2025, kohorta je uzavřena. |
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 3: dMMR Bezpečnostní náběh 2 - uzavřeno (naplněna kvóta)
5 pacientů bude zařazeno a bude jim podána 2 cykly neoadjuvantní imunoterapie sestávající z 450 mg balstilimabu a 50 mg botensilimabu v cyklu 1 a 450 mg balstilimabu v cyklu 2, následované chirurgickým zákrokem Příjem pacientů byl dosažen v srpnu 2024, kohorta je uzavřena. |
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 6: dMMR Kolorektální koš - uzavřeno (naplnění dosaženo)
Pacienti s resekovatelným kolorektálním karcinomem budou léčeni režimem, který byl v bezpečnostní dMMR fázi vyhodnocen jako bezpečný a proveditelný. Léčba bude podávána v den 1 a den 22, následovaná operací 8 týdnů po registraci. Nábor bude dočasně zastaven po zařazení prvních 8 pacientů. Pokud bude pozorováno >2 významných patologických odpovědí, nábor bude pokračovat až do celkového počtu 18 pacientů. Nábor byl dosažen v červenci 2025, kohorta je uzavřena. |
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 5: dMMR Koš gastrointestinálních nádorů horní části trávicího traktu
Pacienti s resekovatelným karcinomem jícnu (adenokarcinomem), kardií, žaludku a tenkého střeva budou léčeni režimem, který byl vyhodnocen jako bezpečný a proveditelný v bezpečnostní fázi dMMR.
Léčba bude podávána 1. a 22. den, následovaná chirurgickým zákrokem 8 týdnů po registraci.
Nábor bude dočasně zastaven po zařazení prvních 8 pacientů.
Pokud bude pozorováno >2 významných patologických odpovědí, nábor bude pokračovat až do celkového počtu 18 pacientů.
|
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 7: dMMR "ostatní karcinomy" koš
Pacienti s resekovatelnými solidními tumory různého původu, jako jsou například, ale ne pouze, karcinom prsu, prostaty, močového měchýře, dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku (Head&Neck SCC), dlaždicobuněčný karcinom jícnu a sarkom, budou léčeni režimem vyhodnoceným jako bezpečný a proveditelný v bezpečnostní fázi pro dMMR.
Léčba bude podávána 1. den a 22. den, následovaná operací 8 týdnů po registraci.
Zařazování pacientů bude dočasně pozastaveno po zařazení prvních 8 pacientů.
Pokud bude pozorováno více než 2 hlavní patologické odpovědi, zařazování bude pokračovat až do celkového počtu 18 pacientů.
|
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 8: kohorta pMMR TNBC
Pacientky s resekabilním triple negativním karcinomem prsu budou léčeny režimem vyhodnoceným jako bezpečný a proveditelný v bezpečnostní fázi pMMR.
Léčba bude podávána v den 1 a den 22, po níž následuje operace 8 týdnů po registraci.
Nábor bude dočasně zastaven po náboru prvních 8 pacientek.
Pokud bude pozorováno >2 hlavních patologických odpovědí, nábor bude pokračovat až na celkový počet 18 pacientek.
|
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 9: pMMR "ostatní nádory" - kohorta uzavřena
Pacienti s resekovatelnými pMMR nádory různých původů budou léčeni režimem vyhodnoceným jako bezpečný a proveditelný v bezpečnostní fázi pMMR. Léčba bude podávána v den 1 a den 22, po níž následuje operace 8 týdnů po registraci. Nábor bude dočasně zastaven po naplnění prvních 8 pacientů. Pokud bude pozorováno >2 hlavních patologických odpovědí, nábor bude pokračovat až do celkového počtu 18 pacientů. Nábor byl zastaven po 8 pacientech v červenci 2025, nebylo pozorováno více než 2 hlavní patologické odpovědi, kohorta zůstává uzavřena. |
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
|
Experimentální: Kohorta 10: pMMR GEA koš
Pacienti s pMMR tumory gastrointestinálního traktu, jícnu nebo gastroezofageální junkce obdrží studijní léčbu sestávající z: 1) botensilimab 50 mg plus balstilimab 240 mg, 2) FLOT + bal 240 mg, 3) FLOT plus bot 50 mg/bal 240 mg, 4-5) FLOT + bal 240 mg. Chirurgický zákrok proběhne maximálně 6 týdnů po zahájení posledního léčebného cyklu. Pacienti obdrží 8 mg dexamethasonu jako premedikaci pro docetaxel první den infuze a v následujících dnech nejsou povoleny žádné další dávky dexamethasonu jako antiemetikum. Po operaci mohou pacienti podle standardní péče obdržet 4 další cykly FLOT. Vyhodnocení bude provedeno po ošetření prvních 3 pacientů; pokud se navrhovaná léčba považuje za proveditelnou a všichni pacienti obdrželi zamýšlený chemoterapeutický režim, může nábor pokračovat s dalšími 3 pacienty. Pokud první tři pacienti podstoupí operaci podle plánu bez zpoždění považovaných za imunitně podmíněná, může nábor pokračovat i po šesti pacientech (max. 21). |
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
5-Fluorouracil (2400mg/m²), leukovorin (200mg/m²), oxaliplatina (85mg/m²), docetaxel (50mg/m²).
|
|
Experimentální: Kohorta 11: Koš pro záchranu orgánů dMMR rekta
Pacienti s dMMR adenokarcinomem konečníku ve stadiu I–III, kteří preferují zachování orgánu, jsou způsobilí.
Studijní léčba bude sestávat z 1 cyklu kombinované terapie v den 1: botensilimab 50 mg plus balstilimab 450 mg, následovaného 2 cykly monoterapie balstilimabem 450 mg v den 22 a den 43.
Pokud bude při prvním hodnocení odpovědi v 10. týdnu pozorována omezená odpověď, žádná odpověď nebo progrese onemocnění, může být po projednání v MDT a se studijním týmem zvážena léčba podle standardní péče, která může sestávat z přímé operace nebo dodatečné neoadjuvantní terapie.
|
Anti cytotoxický protein-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA4)
Proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD1)
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra velké patologické odpovědi
Časové okno: 8. týden
|
Procento pacientů, u kterých je hlášena velká patologická odpověď (MPR), definovaná jako <10 % reziduálního životaschopného tumoru (RVT) v resekčním vzorku.
|
8. týden
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra patologické odpovědi
Časové okno: 8. týden
|
Patologická kompletní odpověď (pCR) definovaná jako žádná RVT v primárním nádoru a lokoregionálních lymfatických uzlinách; částečná patologická odpověď (≤50 % RVT) a žádná patologická odpověď (>50 % RVT)
|
8. týden
|
|
Přežití bez událostí
Časové okno: 3 roky
|
Přežití bez příhody definované jako doba od registrace do data progrese onemocnění, místní, regionální nebo vzdálené recidivy, výskytu druhého primárního karcinomu nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
|
3 roky
|
|
Přežití bez onemocnění
Časové okno: 3 roky
|
Přežití bez onemocnění definované jako doba od chirurgického zákroku do recidivy onemocnění během sledování, které sestává buď z lokální nebo regionální recidivy, metastatického onemocnění nebo úmrtí souvisejícího s onemocněním.
|
3 roky
|
|
Celkové přežití
Časové okno: 5 let
|
Celkové přežití definované jako doba od registrace do smrti z jakékoli příčiny.
|
5 let
|
|
Radiologická odezva
Časové okno: 8. týden
|
Radiologická odpověď měřená podle RECIST 1.1
|
8. týden
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Myriam Chalabi, MD PhD, the Netherlands Cancer Institute
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- N23NEO
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Resekovatelné pevné nádory s deficitem MMR
-
Shanghai Zhongshan HospitalZatím nenabírámeAdenokarcinom žaludku | Gastroezofageální adenokarcinom | Imunoterapie | Mismatch Repair Deficient nebo MSI-High Solid Tumors
-
Shanghai Zhongshan HospitalZatím nenabírámeImunoterapie | Mismatch Repair Deficient nebo MSI-High Solid Tumors | Adenokarcinom žaludku/gastroezofageální junkce
-
Zhejiang Anglikang Pharmaceutical Co., Ltd.PozastavenoAdvance Solid TumorsČína
-
SanofiDokončenoAdvance Solid TumorsJaponsko
-
Shanghai Zhongshan HospitalZatím nenabírámeMismatch Repair Deficient nebo MSI-High Solid Tumors | Metastáza lymfatických uzlin | Adenokarcinom žaludku/gastroezofageální junkce | Lymphatic Invasion
-
Novartis PharmaceuticalsDokončenocMET Dysegulation Advanced Solid TumorsRakousko, Dánsko, Švédsko, Spojené království, Španělsko, Německo, Holandsko, Spojené státy
-
Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development...Zatím nenabírámeMSI-H nebo dMMR Advanced Solid Tumors
-
Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals Co.,LtdNáborKRAS G12C Mutant Advanced Solid TumorsČína
-
AmgenAktivní, ne náborKRAS p.G12C Mutant Advanced Solid TumorsSpojené státy, Francie, Kanada, Španělsko, Belgie, Rakousko, Austrálie, Maďarsko, Řecko, Japonsko, Brazílie, Německo, Švýcarsko, Portugalsko, Rumunsko, Jižní Korea
-
ThalassaX Therapeutics United States LtdZatím nenabírámePokročilé zhoubné pevné nádory | Advance Solid TumorsSpojené státy
Klinické studie na bottensilimab
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterAgenus Inc.NáborKolorektální karcinom | Rakovina konečníkuSpojené státy
-
Canadian Cancer Trials GroupAgenus Inc.; UNICANCER; Australasian Gastro-Intestinal Trials GroupNábor
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterAgenus Inc.NáborLokálně pokročilý rektální adenokarcinom | Mikrosatelitní stabilní rektální karcinomSpojené státy
-
Weill Medical College of Cornell UniversityAgenus Inc.Aktivní, ne nábor
-
Benjamin SpielerAgenus Inc.NáborMetastatický karcinom pankreatu | Metastatický duktální adenokarcinom slinivky břišníSpojené státy
-
Agenus Inc.DostupnýMelanom | Sarkom | Rakovina slinivky | Rakovina vaječníků | Hepatocelulární karcinom (HCC) | Rakovina prostaty | Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) | Kolorektální karcinom (CRC)
-
Immune Oncology Research InstituteAgenus Inc.NáborNemalobuněčný karcinom plicArménie
-
Darren Sigal, MDScripps HealthZatím nenabírámeKolorektální karcinom MetastatickýSpojené státy
-
Agenus Inc.Dokončeno
-
Agenus Inc.Aktivní, ne náborPokročilý melanomSpojené státy, Španělsko, Spojené království, Francie, Německo, Švýcarsko, Belgie, Itálie, Brazílie, Rusko