Studio pan-tumorale neoadiuvante sull'inibizione dei check-point immunitari e nuove combinazioni immuno-oncologiche (NEOASIS)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato
2. Pazienti di almeno 18 anni di età
3. Tumori dMMR e pMMR non metastatici di nuova diagnosi che rientrano in un paniere specifico o nella coorte "altra" (ad es. sarcoma, tumori della testa e del collo, cancro anale, SCC esofageo)
4. In caso di tumori pMMR: nessuna indicazione alla terapia neoadiuvante secondo lo standard di cura, a meno che il trattamento adiuvante non sia considerato uno standard di cura alternativo;
5. Idoneo alla biopsia dello studio
6. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) pari a 0 o 1
7. I test di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 7 giorni prima della randomizzazione/registrazione: conta dei globuli bianchi (globuli bianchi > 2,0 x 10^9/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5x10^9/L, piastrine > 100 x 10^9/L, emoglobina > 5,0 mmol/L. La trasfusione è consentita per ottenere un livello adeguato di emoglobina. Test di funzionalità epatica: bilirubina totale < 1,5 limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL); fosfatasi alcalina <1,5 ULN; transaminasi (ASAT/ALAT) <3 x ULN; Lattato deidrogenasi (LDH) < 1,5x ULN; Clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) >45 ml/min, albumina > 3,0 g/dL

8. Le donne in età fertile (WOCBP)* devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati. Le WOCBP dovrebbero utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 20 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Il potenziale non fertile è definito come:

   1. In postmenopausa: ≥ 50 anni di età e non ha avuto mestruazioni per più di 1 anno.
   2. Amenorroica da ≥ 2 anni senza isterectomia e ovariectomia bilaterale e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening).
   3. Lo stato è post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del ciclo 1 giorno 1
10. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono il trattamento in studio e che sono sessualmente attivi con WOCBP (esclusi gli uomini azoospermici) verranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 28 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale e non potranno donare sperma durante tale periodo.

Criteri di esclusione:

1. Segni di metastasi a distanza all'imaging e all'esame fisico
2. Ostruzione clinica
3. Sintomi clinici o sospetto radiologico di perforazione
4. Precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario inclusi ma non limitati a anti-CTLA4 o anti-PD1
5. Precedente chemioterapia per qualsiasi cancro
6. Radioterapia prima o pianificata per la radioterapia post-operatoria per la malattia in studio
7. Tumori maligni attivi diversi dalla malattia in studio nei 3 anni precedenti l'inclusione, ad eccezione dei tumori maligni con un tasso di recidiva trascurabile (ad es. <10% in 5 anni)

8. Allergie e reazioni avverse ai farmaci:

   1. Storia di allergia per studiare i componenti del farmaco
   2. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
9. Malattie intercorrenti, incluse ma non limitate a infezioni, angina pectoris instabile
10. Condizioni mediche sottostanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della determinazione della tossicità degli eventi avversi
11. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
12. Storia di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
13. Malattia autoimmune attiva o storia documentata di malattia autoimmune o altre condizioni mediche che richiedono farmaci steroidei o immunosoppressori sistemici, ad eccezione dei soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi o asma/atopia infantile risolta non richiedendo un trattamento sistemico
14. Condizioni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone > 10 mg al giorno equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva
15. Vaccini vivi nelle 4 settimane precedenti l'inclusione
16. Condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacola il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
17. Gravidanza o allattamento in corso