Pántumor neoadjuváns kosár vizsgálata az immunellenőrzési pont gátlásáról és az új immunonkológiai kombinációkról (NEOASIS)
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A NEOASIS vizsgálat adaptív, pánrákos, egyközpontú, nyílt, kosárvizsgálat, amely a botenzilimab és a balstilimab hatékonyságát értékeli különböző eredetű, reszekálható dMMR és pMMR szolid tumorokban szenvedő betegeknél. A betegek a tumor típusának és a mismatch repair (MMR) státuszának megfelelő kosarakba kerülnek, és 2 ciklus immunterápiát, majd műtétet kapnak.
A vizsgálat két biztonsági bevezető csoporttal kezdődik: az egyik a dMMR daganatos betegek számára, a másik pedig a párhuzamosan futó pMMR daganatos betegek számára. Ezt a biztonsági bejáratási csoportot a preoperatív botenzilimab + balstilimab biztonságosságának és megvalósíthatóságának értékelésére fogják használni. A biztonsági bejáratási kohorszokból származó adatokat használjuk fel a fő vizsgálat MMR-specifikus kohorszaiban alkalmazandó adagolás és ütemezés meghatározásához. A biztonságot a dózist korlátozó toxicitás alapján kell értékelni. A befutó csoportokban az első öt beteg 25 mg botensilimabot kap intravénásan (IV) az 1. napon, valamint 450 mg balstilimabot intravénásan az 1. és 22. napon. A 6-10 éves betegek az 1. napon 50 mg intravénás botenzilimabot, valamint az 1. és a 22. napon 450 mg balstilimabot kapnak, majd műtétet végeznek 8 héttel a regisztrációt követően.
A befutási csoportok teljes felhalmozódása után az MMR-specifikus kosarak, beleértve az „egyéb rákbetegségek” kosárt is, az optimális adaggal és ütemezéssel kezdik meg gyûjteni a biztonsági bejáratás során, majd a regisztrációt követõen 8 héttel. Az MMR-specifikus kosarakat Simon 2 szakaszos elrendezéssel tervezték, amelybe az első 8 beteg kerül bele, ha az első 8 betegnél több mint 2 fő patológiás válaszról számoltak be (definíció szerint ≤10% maradék életképes daganat) további 10 beteg halmozódása. kosaranként összesen 18 beteg számára folytatódik.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Marieke van de Belt, MsC
- Telefonszám: 0205129111
- E-mail: m.vd.belt@nki.nl
Tanulmányi helyek
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Hollandia, 1066 CX
- Toborzás
- The Netherlands Cancer Institute
-
Kapcsolatba lépni:
- Marieke van de Belt, MsC
-
Kutatásvezető:
- Myriam Chalabi, MD PhD
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Aláírt írásos beleegyezés
- Legalább 18 éves betegek
- Nem áttétes, újonnan diagnosztizált dMMR- és pMMR-rákok, amelyek egy adott kosárba vagy az „egyéb” csoportba illeszkednek (pl. szarkóma, fej-nyakrák, végbélrák, nyelőcső SCC)
- pMMR daganatok esetén: nincs javallat az ellátás standardjának megfelelő neoadjuváns terápia, kivéve, ha az adjuváns kezelés standard ellátási alternatívának minősül;
- Tanulmányi biopsziára alkalmas
- Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítménye 0 vagy 1
- A szűrőlaboratóriumi teszteknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak, és a randomizálást/regisztrációt megelőző 7 napon belül kell elvégezni: Fehérvérsejtszám (WBC > 2,0 x 10^9/L, Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5x10^9/L, vérlemezkék > 100 x 10^9/l, hemoglobin > 5,0 mmol/l. A transzfúzió lehetővé teszi a megfelelő hemoglobinszint eléréséhez. Májfunkciós vizsgálatok: összbilirubin < 1,5 a normál felső határa (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás alanyokat, akiknél az összbilirubin <3,0 mg/dl lehet); alkalikus foszfatáz <1,5 ULN; transzaminázok (ASAT/ALAT) <3 x ULN; Laktát-dehidrogenáz (LDH) < 1,5x ULN; Kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault) >45 ml/perc, albumin > 3,0 g/dl
A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP)* megfelelő fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmazniuk. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 20 hétig. A nem fogamzóképes kor meghatározása a következő:
- Posztmenopauzás: ≥ 50 éves, és 1 évnél tovább nem volt menstruációja.
- Amenorrhoeás ≥ 2 évig méheltávolítás és bilaterális peteeltávolítás nélkül, valamint tüszőstimuláló hormonérték a posztmenopauzális tartományban a vizsgálat előtti (szűrési) értékelés alapján.
- A státusz poszt-hysterectomia, bilaterális peteeltávolítás vagy petevezeték lekötés.
- A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezniük (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a ciklus kezdete előtt 24 órán belül 1 nap 1
- A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%. A vizsgálati kezelésben részesülő és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat (kivéve az azoospermiás férfiakat) utasítják, hogy a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 28 hétig tartsák be a fogamzásgátlást, és ezalatt az időtartam alatt nem adományozhatnak spermát.
Kizárási kritériumok:
- Távoli áttétek jelei képalkotáson és fizikális vizsgálaton
- Klinikai obstrukció
- Klinikai tünetek vagy perforáció radiológiai gyanúja
- Korábbi immunkontroll-gátlókkal végzett kezelés, beleértve, de nem kizárólagosan az anti-CTLA4-et vagy az anti-PD1-et
- Előzetes kemoterápia bármilyen rák esetén
- Sugárterápia a vizsgált betegség műtéte előtti vagy tervezett műtét utáni sugárkezelése
- Aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a vizsgált betegséget a felvételt megelőző 3 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyek kiújulási aránya elhanyagolható (pl. <10% 5 év alatt)
Allergiák és gyógyszermellékhatások:
- A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története
- Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
- Egyidejű betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzéseket, az instabil angina pectorist
- Olyan mögöttes egészségügyi állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyessé teszik a vizsgált gyógyszer beadását, vagy elhomályosítják a nemkívánatos események toxicitás-meghatározásának értelmezését
- Pozitív teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBsAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavára (HCV antitestre), ami akut vagy krónikus fertőzésre utal
- A humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) pozitív tesztje a kórelőzményben
- Aktív autoimmun betegség vagy dokumentált autoimmun betegség anamnézisében, vagy egyéb, szisztémás szteroid vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő egészségügyi állapot, kivéve vitiligo, 1-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatti hypothyreosisban szenvedő alanyok, pikkelysömör vagy megoldott gyermekkori asztma/atópia nem igényel szisztémás kezelést
- Olyan állapotok, amelyek szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon-ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok alkalmazása
- Élő vakcinák a felvételt megelőző 4 hétben
- Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést
- Jelenlegi terhesség vagy szoptatás
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Kohorsz 2: pMMR Biztonsági bejáratás 1 - lezárva (elért a beteghozatal)
5 beteget fognak bevonni, és 2 ciklusú neoadjuváns immunterápiával kezelik, amely az 1. ciklusban 450 mg balstilimabot és 25 mg botensilimabot, a 2. ciklusban pedig 450 mg balstilimabot tartalmaz, majd műtét következik. A betegfelvétel 2024 júniusában teljesült, a kohort lezárásra került. |
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 4: pMMR biztonsági előfutam 2 - lezárt (elért felvétel)
5 beteget fogunk bevonni, akiket 2 ciklusú neoadjuváns immunterápiával kezelünk, amely az 1. ciklusban 450 mg balstilimabot és 50 mg botensilimabot, a 2. ciklusban pedig 450 mg balstilimabot tartalmaz, majd műtét következik. A betegfelvétel 2024 augusztusában befejeződött, a kohort zárva van. |
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 1: dMMR Biztonsági bejáratás 1 - lezárva (felvétel elérve)
5 beteget vesznek fel, akiket 2 ciklus neoadjuváns immunterápiával kezelnek, amely az 1. ciklusban 450 mg balstilimabból és 25 mg botensilimabból, a 2. ciklusban 450 mg balstilimabból áll, majd műtét következik. A beteggyűjtés 2025 júniusában befejeződött, a kohort lezárult. |
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 3: dMMR biztonsági bevezetés 2 - lezárt (elérve a betegszám)
5 beteget vesznek fel, akik 2 ciklus neoadjuváns immunterápiával kapnak kezelést, amely az 1. ciklusban 450 mg balstilimab és 50 mg botensilimab, a 2. ciklusban pedig 450 mg balstilimab alkalmazásából áll, majd műtét következik. A betegfelvétel 2024 augusztusában ért véget, a kohort zárva van. |
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 6: dMMR vastagbél-kosár - lezárva (elért a felvétel)
A műthető vastag- és végbélrákkal diagnosztizált betegeket a dMMR biztonsági bevezető szakaszban biztonságosnak és kivitelezhetőnek ítélt kezelési rendszerrel kezeljük. A kezelést az 1. és a 22. napon adják be, majd a regisztráció után 8 héttel következik a műtét. A betegfelvétel ideiglenesen szünetel az első 8 beteg felvétele után. Ha >2 jelentős patológiai választ figyelnek meg, a betegfelvétel folytatódik összesen 18 betegig. A betegfelvételi célt 2025 júliusában értük el, a kohort zárva van. |
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 5: dMMR Felső gasztrointesztinális rák kosár
A reszekálható nyelőcső- (adenocarcinoma), gastro-oesophagealisis junction, gyomor- és vékonybélrákkal diagnosztizált betegek a dMMR biztonsági fázisban biztonságosnak és kivitelezhetőnek ítélt kezelési séma szerint kapnak kezelést.
A kezelést az 1. és 22. napon adják be, majd a regisztrációt követő 8. héten műtétre kerül sor.
A betegfelvétel átmenetileg szünetel az első 8 beteg bevonása után.
Ha >2 jelentős patológiai választ figyelnek meg, a betegfelvétel folytatódik összesen 18 beteg bevonásáig.
|
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 7: dMMR "egyéb rákfajták" kosár
A különböző eredetű, reszekálható szilárd daganatokkal rendelkező betegeket, mint például, de nem kizárólagosan mell-, prosztata-, hólyagdaganatot, fej- és nyaki SCC-t, nyelőcső SCC-t és szarkómát, a dMMR biztonsági előkészítőben biztonságosnak és megvalósíthatónak ítélt kezelési séma szerint kezeljük.
A kezelést az 1. és a 22. napon adják be, majd a regisztrációt követő 8. héten műtétet végeznek.
A betegfelvétel ideiglenesen szünetel az első 8 beteg felvétele után.
Ha >2 jelentős patológiai választ figyelnek meg, a betegfelvétel folytatódik, összesen 18 betegig.
|
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 8: pMMR TNBC kohorsz
A reszekálható Triple Negatív Mellrákban szenvedő betegeket a pMMR biztonsági előfutárban biztonságosnak és kivitelezhetőnek minősített kezelési séma szerint kezeljük.
A kezelést az 1. és a 22. napon adják be, majd a regisztrációt követő 8. héten műtétet hajtanak végre.
A beteggyűjtést az első 8 beteg bevonása után ideiglenesen felfüggesztjük.
Ha >2 fő patológiai választ figyelnek meg, a beteggyűjtés folytatódik összesen 18 betegig.
|
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 9: pMMR "egyéb rákok" - kohorsz lezárva
A különböző eredetű, reszekálható pMMR daganatokkal rendelkező betegeket a pMMR biztonsági előfutárban biztonságosnak és kivitelezhetőnek ítélt kezelési séma szerint kezeljük. A kezelést az 1. és a 22. napon adjuk be, majd a regisztráció után 8 héttel műtét következik. A beteggyűjtés ideiglenesen szünetel az első 8 beteg felvétele után. Ha 2-nél több jelentős patológiai választ figyelünk meg, a beteggyűjtés folytatódik összesen 18 betegig. A beteggyűjtés 2025 júliusában, 8 beteg után szünetelt, nem figyeltek meg 2-nél több jelentős patológiai választ, a kohorsz továbbra is zárva marad. |
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
|
Kísérleti: Kohorsz 10: pMMR GEA-kosár
A pMMR gyomor-, nyelőcső- vagy gyomor-nyelőcső-átmeneti daganatokkal rendelkező betegek a következő kezelési ciklusokat kapják: 1) botensilimab 50 mg plus balstilimab 240 mg, 2) FLOT + bal 240 mg, 3) FLOT plus bot 50 mg/bal 240 mg, 4-5) FLOT + bal 240 mg. A műtét legkésőbb 6 héttel az utolsó kezelési ciklus megkezdése után történik. A betegek a docetaxel infúziójának első napján 8 mg dexamethason premedikációt kapnak, és a további napokon nem adható további dexamethason adag antiemetikumként. Műtét után a betegek az ellátási szabvány szerint további 4 FLOT ciklust kaphatnak. Az értékelést az első 3 beteg kezelése után végezzük; ha a javasolt kezelés megvalósíthatónak ítélhető, és minden beteg a tervezett kemoterápiás kezelést kapta, a beteggyűjtés folytatódhat a következő 3 beteggel. Ha az első három beteg a tervek szerinti műtéten esik át, immunválasszal összefüggésbe hozható késleltetés nélkül, a beteggyűjtés hat betegen túl is folytatódhat (max. 21). |
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
5-Fluorouracil (2400mg/m²), leucovorin (200mg/m²), oxaliplatin (85mg/m²), docetaxel (50mg/m²).
|
|
Kísérleti: Kohorsz 11: dMMR végbél szervmegőrző kosár
A szervezetmegőrzést előnyben részesítő, I–III. stádiumú dMMR-rektumadenocarcinomás betegek jogosultak.
A vizsgálati kezelés 1 kombinációs terápiából áll majd az 1. napon: botensilimab 50 mg plusz balstilimab 450 mg, majd 2 monoterápiás ciklus következik balstilimab 450 mg-mal a 22. és 43. napon.
Ha a 10. héten történő első válaszértékelés során korlátozott választ, nem választ vagy progressziót figyelnek meg, a standard ellátás szerinti kezelés – amely közvetlen műtétet vagy további neoadjuváns terápiát tartalmazhat – mérlegelhető az MDT és a vizsgálati csapat megvitatása után.
|
Anticitotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein-4 (anti-CTLA4)
Programozott sejthalál elleni fehérje-1 (anti-PD1)
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Jelentős patológiás válaszarány
Időkeret: 8. hét
|
Azon betegek százalékos aránya, akiknél jelentős patológiás választ (MPR) jelentettek, definíció szerint <10% maradék életképes tumor (RVT) a reszekciós mintában.
|
8. hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Patológiai válaszarány
Időkeret: 8. hét
|
Patológiás teljes válasz (pCR), amelyet úgy határoznak meg, hogy nincs RVT az elsődleges daganatban és a lokoregionális nyirokcsomókban; részleges patológiás válasz (≤50% RVT) és nincs kóros válasz (>50% RVT)
|
8. hét
|
|
Rendezvénymentes túlélés
Időkeret: 3 év
|
Az eseménymentes túlélés a regisztrációtól a betegség progressziójának időpontjáig, helyi, regionális vagy távoli kiújulásig, egy második elsődleges rák előfordulása vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozásig eltelt idő.
|
3 év
|
|
Betegségmentes túlélés
Időkeret: 3 év
|
A betegségmentes túlélés a műtéttől a betegség kiújulásáig eltelt idő a követés során, amely akár lokális, akár regionális kiújulásból, áttétes betegségből vagy betegséggel összefüggő halálozásból áll.
|
3 év
|
|
Általános túlélés
Időkeret: 5 év
|
A teljes túlélés a regisztrációtól a bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt idő.
|
5 év
|
|
Radiológiai válasz
Időkeret: 8. hét
|
A RECIST 1.1 szerint mért radiológiai válasz
|
8. hét
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Myriam Chalabi, MD PhD, The Netherlands Cancer Institute
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- N23NEO
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .