Estudo de cesta neoadjuvante pan-tumoral de inibição de pontos de verificação imunológico e novas combinações de imuno-oncologia (NEOASIS)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado
2. Pacientes com pelo menos 18 anos de idade
3. Cânceres dMMR e pMMR recém-diagnosticados, não metastáticos, que se enquadram em uma cesta específica ou na "outra" coorte (por exemplo, sarcoma, câncer de cabeça e pescoço, câncer anal, CEC de esôfago)
4. No caso de tumores pMMR: nenhuma indicação para terapia neoadjuvante de acordo com o tratamento padrão, a menos que o tratamento adjuvante seja considerado uma alternativa de tratamento padrão;
5. Elegível para biópsia de estudo
6. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1
7. Os testes laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos dentro de 7 dias antes da randomização/registro: Contagem de glóbulos brancos (leucócitos > 2,0 x 10^9/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5x10^9/L, plaquetas > 100 x 10^9/L, Hemoglobina > 5,0mmol/L. A transfusão é permitida para obter um nível adequado de hemoglobina. Testes de função hepática: bilirrubina total < 1,5 limite superior da normalidade (LSN) (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL); fosfatase alcalina <1,5 LSN; transaminases (ASAT/ALAT) <3 x LSN; Lactato desidrogenase (LDH) < 1,5x LSN; Depuração de creatinina (Cockcroft-Gault) >45 ml/min, Albumina > 3,0 g/dL

8. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)* devem usar método(s) de contracepção apropriado(s). O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 20 semanas após a última dose do medicamento experimental. O potencial não reprodutivo é definido como:

   1. Pós-menopausa: ≥ 50 anos de idade e não menstrua há mais de 1 ano.
   2. Amenorréica por ≥ 2 anos sem histerectomia e ooforectomia bilateral e valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem).
   3. O status é pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária.
9. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do ciclo 1 dia 1
10. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo o tratamento do estudo e que são sexualmente ativos com WOCBP (excluindo homens azoospérmicos) serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 28 semanas após a última dose do medicamento experimental e não estão autorizados a doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

1. Sinais de metástases à distância na imagem e no exame físico
2. Obstrução clínica
3. Sintomas clínicos ou suspeita radiológica de perfuração
4. Tratamento prévio com inibidores do ponto de controle imunológico, incluindo, entre outros, anti-CTLA4 ou anti-PD1
5. Quimioterapia prévia para qualquer câncer
6. Radioterapia antes ou radioterapia pós-operatória planejada para a doença em estudo
7. Malignidades ativas que não sejam a doença em estudo nos 3 anos anteriores à inclusão, exceto malignidades com uma taxa de recorrência insignificante (por exemplo, <10% em 5 anos)

8. Alergias e reações adversas a medicamentos:

   1. História de alergia a componentes de medicamentos em estudo
   2. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
9. Doenças intercorrentes, incluindo, entre outras, infecções, angina de peito instável
10. Condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão a administração do medicamento em estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação da determinação da toxicidade de eventos adversos
11. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (anticorpo contra HCV), indicando infecção aguda ou crônica
12. História de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
13. Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, ou outras condições médicas que exijam esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto para indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase ou asma/atopia infantil resolvida não necessitando de tratamento sistêmico
14. Condições que requerem tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
15. Vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à inclusão
16. Condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que potencialmente dificulte o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
17. Gravidez ou amamentação atual