Neoadjuvante Pant-Tumor-Basket-Studie zur Immun-Check-Point-Hemmung und neuartigen immunonkologischen Kombinationen (NEOASIS)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung
2. Patienten mindestens 18 Jahre alt
3. Nicht metastasierende, neu diagnostizierte dMMR- und pMMR-Krebsarten, die entweder in einen bestimmten Korb oder in die „andere“ Kohorte (z. B. Sarkom, Kopf- und Halskrebs, Analkrebs, Ösophagus-SCC)
4. Bei pMMR-Tumoren: keine Indikation für eine neoadjuvante Therapie gemäß Versorgungsstandard, es sei denn, die adjuvante Behandlung gilt als Alternative zur Versorgungsstandard;
5. Geeignet für eine Studienbiopsie
6. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0 oder 1
7. Screening-Labortests müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung/Registrierung durchgeführt werden: Leukozytenzahl (WBC > 2,0 x 10^9/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 10^9/L, Blutplättchen > 100 x 10^9/L, Hämoglobin > 5,0 mmol/L. Um einen ausreichenden Hämoglobinspiegel zu erreichen, ist eine Transfusion zulässig. Leberfunktionstests: Gesamtbilirubin < 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin <3,0 mg/dl haben kann); alkalische Phosphatase <1,5 ULN; Transaminasen (ASAT/ALAT) <3 x ULN; Laktatdehydrogenase (LDH) < 1,5x ULN; Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) von >45 ml/min, Albumin > 3,0 g/dl

8. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)* müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft 20 Wochen lang nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als:

   1. Postmenopausal: ≥ 50 Jahre alt und seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr gehabt.
   2. Amenorrhoisch seit ≥ 2 Jahren ohne Hysterektomie und bilaterale Oophorektomie und ein follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Bewertung vor der Studie (Screening).
   3. Der Status ist nach Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie oder Tubenligatur.
9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn von Zyklus 1 Tag 1 ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen
10. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode anwenden, deren Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr beträgt. Männer, die die Studienbehandlung erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind (ausgenommen azoospermische Männer), werden angewiesen, für einen Zeitraum von 28 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an der Empfängnisverhütung festzuhalten und dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Anzeichen von Fernmetastasen bei Bildgebung und körperlicher Untersuchung
2. Klinische Obstruktion
3. Klinische Symptome oder radiologischer Verdacht auf Perforation
4. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CTLA4 oder Anti-PD1
5. Vorherige Chemotherapie bei Krebs
6. Strahlentherapie vor oder geplanter postoperativer Strahlentherapie für die untersuchte Krankheit
7. Aktive maligne Erkrankungen außer der untersuchten Krankheit innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von malignen Erkrankungen mit einer vernachlässigbaren Rezidivrate (z. B. <10 % in 5 Jahren)

8. Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen:

   1. Vorgeschichte einer Allergie zur Untersuchung von Arzneimittelbestandteilen
   2. Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte
9. Interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, instabile Angina pectoris
10. Grunderkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung unerwünschter Ereignisse erschweren
11. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
12. Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)
13. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder andere Erkrankungen, die systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erfordern, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus Typ 1, Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter keine systemische Behandlung erforderlich
14. Erkrankungen, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordern. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
15. Lebendimpfstoffe in den 4 Wochen vor der Aufnahme
16. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern
17. Aktuelle Schwangerschaft oder Stillzeit