Topiramaat bestuderen voor het reactiveren van het HIV-1-reservoir (STAR)

Ondanks antiretrovirale therapie (ART) is een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus 1 (HIV-1) nog steeds een levenslange ziekte vanwege het latente HIV-reservoir. Dit reservoir bestaat uit een verzameling langlevende cellen die een geïntegreerde kopie van het HIV-provirus in zijn genoom herbergen. Eén benadering voor het genezen van HIV concentreert zich op het omkeren van de virale latentie, gecombineerd met de daaropvolgende eliminatie van het virus uit specifiek dit reservoir, terwijl andere cellen worden beschermd door het gebruik van ART. Deze aanpak staat in de volksmond bekend als 'shock and kill'. Het beperkte aantal latentie-omkerende middelen (LRA's) dat is onderzocht, was effectief bij het reactiveren van het latente reservoir, maar resulteerde niet in een significante reductie van het reservoir (Debrabander, 2023). Het onderzoeken van nieuwe LRA’s is daarom noodzakelijk om krachtigere manieren voor HIV-reactivatie te identificeren, met als uiteindelijk doel de uitputting van het reservoir, dat wil zeggen een functionele HIV-genezing. De HIV Eradication-groep van het Erasmus MC heeft een translationeel proefplatform opgezet, waar met succes de effecten van nieuwe LRA's van bank tot bed worden bestudeerd. Een voorbeeld is de ontdekking van BAF-remmers met kleine moleculen, die de latentie van HIV-1 omkeren, tot een klinische proef waarin pyrimethamine wordt onderzocht bij mensen met HIV (PLWH) (Stoszko, 2016; Prins, 2023). Een nieuw veelbelovend geneesmiddeldoelwit dat in EHEG werd geïdentificeerd, is de glutamaatreceptor, ionotropisch kainaat 5 (GRIK5); een gastheerfactor die betrokken is bij de latentie van HIV (Roling, 2021). Het geregistreerde medicijn topiramaat werd geïdentificeerd als een potentiële GRIK5-remmer. Verdere ex vivo testen bevestigden de omkering van de HIV-latentie van topiramaat op therapeutische niveaus zonder cytotoxische effecten te induceren. Dit opent nieuwe mogelijkheden voor onderzoek naar HIV-genezing. Een verdere kennislacune die moet worden onderzocht, is de invloed van seks op de omkering van de latentie van HIV. Doorgaans zijn mannelijke deelnemers, zowel door opzet als door rekrutering, enorm oververtegenwoordigd in onderzoek naar de genezing van hiv (Barr, 2020). Dit ondanks het feit dat eerder onderzoek een significant verschil heeft aangetoond in de omkering van de HIV-latentie bij vrouwen (Rao, 2022), en dat het belang van seks in de farmacodynamiek steeds meer wordt erkend (Gandhi, 2004; Mauvais-Jarvis, 2021). Aangezien de meerderheid van de PLWH wereldwijd vrouwen zijn en hun aantal naar verwachting zal groeien, vergroten onderzoeken naar mogelijke genezingsstrategieën die een wetenschappelijke basis bieden voor het gebruik ervan bij vrouwen de klinische impact (UNAIDS, 2023). Daarom is het doel van deze studie om het effect en de veiligheid van topiramaat als LRA bij zowel mannen als vrouwen te onderzoeken.