Studerer Topiramat for reaktivering av HIV-1-reservoaret (STAR)

Til tross for antiretroviral terapi (ART), er en infeksjon med humant immunsviktvirus 1 (HIV-1) fortsatt en livslang sykdom på grunn av det latente HIV-reservoaret. Dette reservoaret består av en pool av langlivede celler som har en integrert kopi av HIV-proviruset i genomet. En tilnærming til å kurere HIV sentrerer seg om å reversere viral latens, kombinert med påfølgende eliminering av viruset spesifikt fra dette reservoaret, alt samtidig som man beskytter andre celler gjennom bruk av ART. Denne tilnærmingen er i daglig tale kjent som "sjokk og drep". Det begrensede antallet latensreverserende midler (LRA) som har blitt studert var effektive til å reaktivere det latente reservoaret, men resulterer ikke i signifikant reservoarreduksjon (Debrabander, 2023). Å undersøke nye LRA-er er derfor nødvendig for å identifisere mer potente måter for HIV-reaktivering, med det endelige målet om reservoarutarming, dvs. en funksjonell HIV-kur. Erasmus MC HIV Eradication-gruppen har satt opp en translasjonsutprøvingsplattform, der man med suksess kan studere effekten av nye LRA-er fra benk til seng. Et eksempel er oppdagelsen av småmolekylære hemmere av BAF, som reverserer HIV-1-latens, til en klinisk studie som undersøker pyrimetamin hos mennesker som lever med HIV (PLWH) (Stoszko, 2016; Prins, 2023). Et nytt lovende medikamentmål som ble identifisert i EHEG er glutamatreseptoren, ionotropisk kainat 5 (GRIK5); en vertsfaktor involvert i HIV-latens (Roling, 2021). Det registrerte legemidlet topiramat ble identifisert som en potensiell GRIK5-hemmer. Ytterligere ex vivo-testing bekreftet reversering av HIV-latens av topiramat på terapeutiske nivåer uten å indusere cytotoksiske effekter. Dette åpner nye muligheter for forskning på hiv-kur. Et ytterligere kunnskapsgap som skal utforskes er påvirkningen av sex i reversering av HIV-latenstiden. Typisk, enten ved design eller rekruttering, har mannlige deltakere vært enormt overrepresentert i HIV-kurforskning (Barr, 2020). Dette til tross for at tidligere forskning viser signifikant forskjell i reversering av HIV-latens hos kvinner (Rao, 2022), og at betydningen av sex i farmakodynamikk blir stadig mer anerkjent (Gandhi, 2004; Mauvais-Jarvis, 2021). Ettersom flertallet av PLWH over hele verden er kvinner og antallet forventes å vokse, øker studier av enhver potensiell kurstrategi som gir et bevisgrunnlag for bruken av dem hos kvinner den kliniske effekten (UNAIDS, 2023). Derfor er målet med denne studien å undersøke effekten og sikkerheten til topiramat som en LRA hos både menn og kvinner.