Studio del topiramato per riattivare il serbatoio dell'HIV-1 (STAR)

Nonostante la terapia antiretrovirale (ART), l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1) è ancora una malattia permanente a causa del serbatoio latente dell’HIV. Questo serbatoio è costituito da un pool di cellule a vita lunga che ospitano una copia integrata del provirus HIV nel suo genoma. Un approccio per curare l’HIV si concentra sull’inversione della latenza virale, combinata con la successiva eliminazione del virus da questo serbatoio specifico, il tutto salvaguardando altre cellule attraverso l’uso dell’ART. Questo approccio è colloquialmente noto come "shock and kill". Il numero limitato di agenti di inversione della latenza (LRA) studiati si è rivelato efficace nel riattivare il serbatoio latente, ma non ha comportato una riduzione significativa del serbatoio (Debrabander, 2023). Lo studio di nuovi LRA è quindi necessario per identificare modalità più potenti di riattivazione dell’HIV, con l’obiettivo finale dell’esaurimento del serbatoio, ovvero una cura funzionale dell’HIV. Il gruppo Erasmus MC HIV Eradication ha creato una piattaforma di sperimentazione traslazionale, dove studiare con successo gli effetti dei nuovi LRA dal banco al letto del paziente. Un esempio è la scoperta di piccole molecole inibitori del BAF, che invertono la latenza dell’HIV-1, in uno studio clinico che studia la pirimetamina nelle persone che vivono con l’HIV (PLWH) (Stoszko, 2016; Prins, 2023). Un nuovo bersaglio farmacologico promettente identificato nell'EHEG è il recettore del glutammato, il kainato ionotropico 5 (GRIK5); un fattore ospite coinvolto nella latenza dell’HIV (Roling, 2021). Il farmaco registrato topiramato è stato identificato come potenziale inibitore del GRIK5. Ulteriori test ex vivo hanno confermato l’inversione della latenza dell’HIV da parte del topiramato a livelli terapeutici senza indurre effetti citotossici. Ciò apre nuove opportunità per la ricerca sulla cura dell’HIV. Un’ulteriore lacuna di conoscenze da esplorare è l’influenza del sesso nell’inversione della latenza dell’HIV. In genere, sia per progettazione che per reclutamento, i partecipanti maschi sono stati ampiamente sovrarappresentati nella ricerca sulla cura dell’HIV (Barr, 2020). Ciò nonostante ricerche precedenti abbiano mostrato una differenza significativa nell’inversione della latenza dell’HIV nelle donne (Rao, 2022) e l’importanza del sesso nella farmacodinamica sia sempre più riconosciuta (Gandhi, 2004; Mauvais-Jarvis, 2021). Poiché la maggior parte delle persone affetti da PLWH in tutto il mondo sono donne e si prevede che il loro numero aumenterà, gli studi su qualsiasi potenziale strategia di cura che fornisca una base di prove per il loro utilizzo nelle donne aumentano l’impatto clinico (UNAIDS, 2023). Pertanto, lo scopo di questo studio è esaminare l'effetto e la sicurezza del topiramato come LRA sia negli uomini che nelle donne.