Onderzoek naar de werkzaamheid van nintedanib+tocilizumab bij patiënten met systemische sclerose en interstitiële longziekte (NINTOC-TU)

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen die tussen 18 en 74 jaar oud zijn op de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met de International Harmonization Guidelines Harmonized Tripartite: Guidelines for Good Clinical Practice (ICH-GCP) en lokale regelgeving, ondertekend voorafgaand aan elke onderzoeksprocedure.
3. Gedocumenteerde diagnose van systemische sclerose volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) en The European Alliance of Associations for Rheumatology (vroegere naam - European League Against Rheumatism) - EULAR, die voldoet aan de criteria van actieve ziekte [patiënten met beperkte en diffuse SSc)] en met een totale ziekteduur van minder dan of gelijk aan (≤ 72 maanden).
4. Patiënten met interstitiële longziekte (ILD), bevestigd door HRCT (min. 10% longaandoening).
5. Evaluatie van huidverharding met de gemodificeerde Rodnan-huidscore (mRSS) van 10 tot en met 45 eenheden.
6. Patiënten die worden behandeld met conventionele geneesmiddelen zoals mycofenolaatmofetil, methotrexaat; dienen een stabiele dosis te hebben gedurende ≥ 8 weken voorafgaand aan en inclusief het screeningsbezoek (W0).
7. Patiënten kunnen worden behandeld met standaardtherapie, maar geen nieuwe therapie of stopzetting van de therapie binnen 8 weken voorafgaand aan het eerste screeningsbezoek (W0).
8. Patiënten die orale glucocorticosteroïden (GCS) gebruiken, moeten gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan het basisbezoek een stabiele dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent krijgen.
9. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit of een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het gehele onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis geneesmiddelen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten zijn niet volledig in staat geïnformeerde toestemming te geven.
2. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
3. Grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan screening (W0A).
4. Reumatische aandoeningen anders dan systemische sclerose (systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, gemengde bindweefselziekte), de diagnose van secundair syndroom van Sjögren is aanvaardbaar.
5. Actieve diverticulitis en ernstige enteritis.
6. Onbehandelde lipidenstoornissen (start van de behandeling en wijziging van het lipidenprofiel maakt herscreening voor onderzoek mogelijk, met hernieuwde groei, na 8 weken vanaf het begin van de hypolipidemische behandeling).
7. Immunisatie met een levend of verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande behandeling.
8. Bekende overgevoeligheid voor menselijke, gehumaniseerde of muizenmonoklonale antilichamen en overgevoeligheid voor pinda's, soja.
9. Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) >1,5 x ULN, indien genormaliseerd, kan de patiënt in aanmerking komen voor herscreening.
10. Bilirubine >1,5 x ULN.
11. Creatinineklaring <30 ml/min.
12. Significante pulmonale hypertensie (PH).
13. Luchtwegobstructie (geforceerd uitademingsvolume vóór bronchodilatatie in 1 seconde (FEV1)/FVC <0,7) en andere klinisch significante longafwijkingen.
14. Hart- en vaatziekten met hartfalen NYHA III/IV.
15. Meer dan 4 digitale zweren of een voorgeschiedenis van ernstige digitale necrose waarvoor ziekenhuisopname of ernstige andere digitale zweren nodig zijn.
16. Bloedingsrisico (zoals neiging tot bloeden, fibrinolyse, volledige dosis anticoagulantia, hoge dosis bloedplaatjesaggregatieremmers, voorgeschiedenis van bloedingen in het centrale zenuwstelsel (CZS) in het afgelopen jaar. (INR) >2, protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastine (PTT) > 1,5 x ULN) en voorgeschiedenis van een trombotisch voorval in het afgelopen jaar, voorgeschiedenis van trombose die nog steeds volledige therapeutische antistollingstherapie, fibrinolyse of hoge dosis plaatjesaggregatieremmers vereist > 150 mg ASA per dag.
17. Voorgeschiedenis van beroerte of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
18. Voorafgaande behandeling met pirfenidon of nintedanib als er minimaal 6 maanden niet zijn verstreken voordat de patiënt werd opgenomen in het NINTOC-TU-onderzoek.
19. Plasmaferese en/of plasma-uitwisseling in de laatste 12 weken voorafgaand aan screening en gebruik van immunoglobulinen in de afgelopen 12 weken en behandeling met tocilizumab, behandelingen gericht op depletie van B-cellen, biologische geneesmiddelen (bijv. tumornecrosefactorantagonisten), tyrosinekinaseremmers, huidige behandeling met alkylerende middelen (chloorambucil), autologe beenmergtransplantatie, thalidomide, antithymocytglobuline, extracorporale fotoferese.
20. Behandeling met prednison >10 mg/dag, azathioprine, hydroxychloroquine, colchicine, D-penicillamine, sulfasalazine indien binnen 8 weken vóór W0. Cyclofosfamide binnen < 8 weken na het randomisatiebezoek (W 1). Rituximab binnen 6 maanden na bezoek (randomisatie W1).
21. Instabiele (fluctuerende) achtergrondtherapie met mycofenolaatmofetil of methotrexaat in de afgelopen 8 weken.
22. Patiënten met chronische leverziekte (leverfunctiestoornis Child Pugh A, B, C).
23. Actieve of significante voorgeschiedenis van infectie, inclusief behandeling met intraveneuze antibiotica in de laatste 4 weken of orale antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de screening. Inclusief actieve bevestigde tuberculose of latente tuberculose zonder chemoprofylaxe in overeenstemming met de toepasselijke lokale aanbevelingen. Actieve infectie met HBV, HCV, Herpes-Zoster-virus in de afgelopen 12 maanden. Infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).
24. Een positief resultaat van de SARS-CoV-2 PCR-test tijdens het ‘0’-bezoek is een uitsluitingscriterium, terwijl een geschiedenis van infectie meer dan 4 weken vóór de screeningstests en bevestigd door een negatieve SARS-CoV-2 PCR-test dat niet is. een uitsluitingscriterium.
25. Actieve maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van geëxcideerd/genezen lokaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ.
26. Actief of vroeger drugs- of alcoholmisbruik.
27. Het onvermogen om de vereisten van het protocol te begrijpen en na te leven (gebrek aan naleving) sluit deelname aan het onderzoek uit.