Undersøgelse af effektiviteten af ​​Nintedanib+Tocilizumab hos patienter med systemisk sklerose og interstitiel lungesygdom (NINTOC-TU)

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder i alderen 18-74 år på datoen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med International Harmonization Guidelines Harmonized Tripartite: Guidelines for Good Clinical Practice (ICH-GCP) og lokale regler underskrevet forud for enhver undersøgelsesprocedure.
3. Dokumenteret diagnose af systemisk sklerose i henhold til kriterierne fra American College of Rheumatology (ACR) og The European Alliance of Associations for Rheumatology (tidligere navn - European League Against Rheumatism) - EULAR, der opfylder kriterierne for aktiv sygdom [patienter med begrænset og diffus SSc)] og med en samlet sygdomsvarighed på mindre end eller lig med (≤ 72 måneder).
4. Patienter med interstitiel lungesygdom (ILD) bekræftet af HRCT (min. 10 % lungepåvirkning).
5. Evaluering af hudinduration med den modificerede Rodnan hudscore (mRSS) fra 10 til 45 enheder inklusive.
6. Patienter behandlet med konventionelle lægemidler såsom mycophenolatmofetil, methotrexat; bør være på stabile doser i ≥ 8 uger før og inklusive screeningsbesøget (W0).
7. Patienter kan behandles med standardterapi, men ingen ny behandling eller seponering af terapi inden for 8 uger før det første screeningsbesøg (W0).
8. Patienter, der tager orale glukokortikosteroider (GCS), bør have en stabil dosis på ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende i mindst 8 uger før baseline-besøget.
9. Patienter i den fødedygtige alder bør acceptere at afholde sig fra seksuel aktivitet eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af lægemidler.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der ikke er fuldt ud i stand til at give informeret samtykke.
2. Gravide eller ammende kvinder.
3. Større operation inden for 8 uger før screening (W0A).
4. Andre gigtsygdomme end systemisk sklerose (systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, blandet bindevævssygdom), diagnosticering af sekundær Sjögrens syndrom er acceptabel.
5. Aktiv diverticulitis og svær enteritis.
6. Ubehandlede lipidforstyrrelser (initiering af behandling og ændring af lipidprofilen muliggør genscreening til undersøgelse, genoptagelse efter 8 uger fra start af hypolipidæmisk behandling).
7. Immunisering med en levende eller svækket vaccine inden for 4 uger før planlagt behandling.
8. Kendt overfølsomhed over for humane, humaniserede eller murine monoklonale antistoffer og overfølsomhed over for jordnødder, soja.
9. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) >1,5 x ULN, hvis normaliseret, kan patienten overvejes til re-screening.
10. Bilirubin >1,5 x ULN.
11. Kreatininclearance <30 ml/min.
12. Signifikant pulmonal hypertension (PH).
13. Luftvejsobstruktion (tvungen ekspiratorisk volumen før bronkodilation på 1 sekund (FEV1)/FVC <0,7) og andre klinisk signifikante pulmonale abnormiteter.
14. Hjerte-kar-sygdomme med hjertesvigt NYHA III/IV.
15. Mere end 4 digitale sår eller en historie med alvorlig digital nekrose, der kræver hospitalsindlæggelse eller alvorlige andre digitale sår.
16. Blødningsrisiko (såsom blødningstendens, fibrinolyse, fuld dosis antikoagulantia, høj dosis antiblodpladebehandling, anamnese med blødninger fra centralnervesystemet (CNS) i det sidste år. (INR) >2, protrombintid (PT) og partiel tromboplastin (PTT) > 1,5 x ULN) og historie med en trombosehændelse inden for det sidste år, trombosehistorie, der stadig kræver fuld terapeutisk antikoagulantbehandling, fibrinolyse eller højdosis antiblodpladebehandling > 150 mg ASA om dagen.
17. Anamnese med slagtilfælde, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening.
18. Forudgående behandling med pirfenidon eller nintedanib, hvis minimum 6 måneder ikke var afsluttet før indskrivning af patienten i NINTOC-TU-studiet.
19. Plasmaferese og/eller plasmaudskiftning inden for de sidste 12 uger forud for screening og brug af immunglobuliner inden for de sidste 12 uger og behandling med tocilizumab, behandlinger rettet mod B-celledepletering, biologiske lægemidler (f. tumornekrosefaktorantagonister), tyrosinkinasehæmmere, nuværende behandling med alkyleringsmidler (chlorambucil), autolog knoglemarvstransplantation, thalidomid, antithymocytglobulin, ekstrakorporal fotoferese.
20. Behandling med prednison >10 mg/dag, azathioprin, hydroxychloroquin, colchicin, D-penicillamin, sulfasalazin, hvis inden for 8 uger før W0. Cyclophosphamid inden for < 8 uger efter randomiseringsbesøg (W 1). Rituximab inden for 6 måneder efter besøget (randomisering W1).
21. Ustabil (fluktuerende) baggrundsbehandling med mycophenolatmofetil eller methotrexat inden for de sidste 8 uger.
22. Patienter med kronisk leversygdom (Child Pugh A, B, C nedsat leverfunktion).
23. Aktiv eller signifikant infektionshistorie, inklusive behandling med intravenøs antibiotika inden for de sidste 4 uger eller orale antibiotika inden for 2 uger før screening. Inklusive aktiv bekræftet tuberkulose eller latent tuberkulose uden kemoprofylakse i overensstemmelse med gældende lokale anbefalinger. Aktiv infektion med HBV, HCV, Herpes-Zoster virus i de sidste 12 måneder. Human Immundefekt Virus (HIV) infektion.
24. Et positivt resultat af SARS-CoV-2 PCR-testen under "0"-besøget er et eksklusionskriterium, mens en historie med infektion mere end 4 uger før screeningtestene og bekræftet af en negativ SARS-CoV-2 PCR-test ikke er et udelukkelseskriterium.
25. Aktiv eller tidligere malignitet, bortset fra udskåret/helbredt lokalt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller cervikal carcinom in situ.
26. Aktivt eller tidligere stof- eller alkoholmisbrug.
27. Manglende evne til at forstå og overholde kravene i protokollen (manglende overholdelse) udelukker deltagelse i undersøgelsen.