Estudio de la eficacia de nintedanib + tocilizumab en pacientes con esclerosis sistémica y enfermedad pulmonar intersticial (NINTOC-TU)

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres de 18 a 74 años a la fecha de la firma del consentimiento informado.
2. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las Pautas de Armonización Internacional Tripartita Armonizada: Pautas para la Buena Práctica Clínica (ICH-GCP) y las regulaciones locales firmadas antes de cualquier procedimiento de estudio.
3. Diagnóstico documentado de esclerosis sistémica según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (antiguo nombre: Liga Europea Contra el Reumatismo) - EULAR, que cumple con los criterios de enfermedad activa [pacientes con enfermedad limitada y difusa SSc)] y con una duración total de la enfermedad menor o igual a (≤ 72 meses).
4. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) confirmada mediante TCAR (mín. 10% afectación pulmonar).
5. Evaluación de la induración de la piel con la puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS) de 10 a 45 unidades inclusive.
6. Pacientes tratados con fármacos convencionales como micofenolato de mofetilo, metotrexato; deben estar en dosis estables durante ≥ 8 semanas antes e incluyendo la visita de selección (S0).
7. Los pacientes pueden ser tratados con la terapia estándar, pero sin terapia nueva ni retirada de la terapia dentro de las 8 semanas anteriores a la primera visita de selección (W0).
8. Los pacientes que toman glucocorticosteroides orales (GCS) deben recibir una dosis estable de ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 8 semanas antes de la visita inicial.
9. Las pacientes en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener actividad sexual o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de medicamentos.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que no son totalmente capaces de dar su consentimiento informado.
2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
3. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas a la selección (W0A).
4. Enfermedad reumática distinta de la esclerosis sistémica (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conectivo), se acepta el diagnóstico de síndrome de Sjögren secundario.
5. Diverticulitis activa y enteritis grave.
6. Trastornos lipídicos no tratados (el inicio del tratamiento y la modificación del perfil lipídico permiten realizar un nuevo cribado para exploración, rescrecimiento, tras 8 semanas desde el inicio del tratamiento hipolipemiante).
7. Inmunización con una vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas previas al tratamiento programado.
8. Hipersensibilidad conocida a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos e hipersensibilidad al maní, soja.
9. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) >1,5 x LSN, si se normaliza, se puede considerar al paciente para una nueva evaluación.
10. Bilirrubina >1,5 x LSN.
11. Aclaramiento de creatinina <30 ml/min.
12. Hipertensión pulmonar (HP) significativa.
13. Obstrucción de las vías respiratorias (volumen espiratorio forzado antes de la broncodilatación en 1 segundo (FEV1)/FVC <0,7) y otras anomalías pulmonares clínicamente significativas.
14. Enfermedades cardiovasculares con insuficiencia cardíaca NYHA III/IV.
15. Más de 4 úlceras digitales o antecedentes de necrosis digital grave que requiera hospitalización u otras úlceras digitales graves.
16. Riesgo de hemorragia (como tendencia hemorrágica, fibrinólisis, dosis completa de anticoagulantes, dosis altas de tratamiento antiplaquetario, antecedentes de eventos hemorrágicos en el sistema nervioso central (SNC) en el último año. (INR) >2, tiempo de protrombina (PT) y tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 x LSN) y antecedentes de un evento trombótico en el último año, antecedentes de trombosis que aún requieren terapia anticoagulante terapéutica completa, fibrinólisis o terapia antiplaquetaria en dosis altas > 150 mg de AAS al día.
17. Historia de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
18. Tratamiento previo con pirfenidona o nintedanib si no se habían completado un mínimo de 6 meses antes de inscribir al paciente en el estudio NINTOC-TU.
19. Plasmaféresis y/o recambio plasmático en las últimas 12 semanas antes de la detección y uso de inmunoglobulinas en las últimas 12 semanas y tratamiento con tocilizumab, tratamientos dirigidos a la depleción de células B, productos biológicos (p. ej. antagonistas del factor de necrosis tumoral), inhibidores de la tirosina quinasa, tratamiento actual con agentes alquilantes (clorambucilo), autotrasplante de médula ósea, talidomida, globulina antitimocítica, fotoféresis extracorpórea.
20. Tratamiento con prednisona >10 mg/día, azatioprina, hidroxicloroquina, colchicina, D-penicilamina, sulfasalazina dentro de las 8 semanas anteriores a la S0. Ciclofosfamida dentro de las <8 semanas posteriores a la visita de aleatorización (S 1). Rituximab dentro de los 6 meses posteriores a la visita (aleatorización S1).
21. Terapia de base inestable (fluctuante) con micofenolato de mofetilo o metotrexato en las últimas 8 semanas.
22. Pacientes con enfermedad hepática crónica (insuficiencia hepática de Child Pugh A, B, C).
23. Historia activa o significativa de infección, incluido el tratamiento con antibióticos intravenosos en las últimas 4 semanas o antibióticos orales dentro de las 2 semanas previas a la evaluación. Incluyendo tuberculosis activa confirmada o tuberculosis latente sin quimioprofilaxis de acuerdo con las recomendaciones locales aplicables. Infección activa por VHB, VHC, virus Herpes-Zoster en los últimos 12 meses. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
24. Un resultado positivo de la prueba PCR de SARS-CoV-2 durante la visita "0" es un criterio de exclusión, mientras que un historial de infección más de 4 semanas antes de las pruebas de detección y confirmado por una prueba PCR de SARS-CoV-2 negativa no lo es. un criterio de exclusión.
25. Activo o antecedentes de malignidad, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas locales extirpado/curado de piel o carcinoma cervical in situ.
26. Abuso activo o pasado de drogas o alcohol.
27. La incapacidad para comprender y cumplir con los requisitos del protocolo (falta de cumplimiento) excluye de la participación en el estudio.