Studie zur Wirksamkeit von Nintedanib+Tocilizumab bei Patienten mit systemischer Sklerose und interstitieller Lungenerkrankung (NINTOC-TU)

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 74 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den International Harmonisation Guidelines Harmonized Tripartite: Guidelines for Good Clinical Practice (ICH-GCP) und lokalen Vorschriften, die vor jedem Studienverfahren unterzeichnet wurden.
3. Dokumentierte Diagnose systemischer Sklerose gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) und der European Alliance of Associations for Rheumatology (früherer Name – European League Against Rheumatism) – EULAR, die die Kriterien einer aktiven Erkrankung erfüllt [Patienten mit eingeschränkter und diffuser SSc)] und mit einer Gesamterkrankungsdauer von höchstens (≤ 72 Monaten).
4. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD), bestätigt durch HRCT (mind. 10 % Lungenbeteiligung).
5. Bewertung der Hautverhärtung mit dem modifizierten Rodnan-Haut-Score (mRSS) von 10 bis einschließlich 45 Einheiten.
6. Patienten, die mit herkömmlichen Medikamenten wie Mycophenolatmofetil, Methotrexat behandelt werden; sollten ≥ 8 Wochen vor und einschließlich dem Screening-Besuch (W0) stabile Dosen erhalten.
7. Patienten können mit einer Standardtherapie behandelt werden, jedoch nicht mit einer neuen Therapie oder einem Therapieabbruch innerhalb von 8 Wochen vor dem ersten Screening-Besuch (W0).
8. Patienten, die orale Glukokortikosteroide (GCS) einnehmen, sollten vor der Erstuntersuchung mindestens 8 Wochen lang eine stabile Dosis von ≤ 10 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag erhalten.
9. Patienten im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Arzneimitteldosis auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die nicht vollständig in der Lage sind, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening (W0A).
4. Bei anderen rheumatischen Erkrankungen als systemischer Sklerose (systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, gemischte Bindegewebserkrankung) ist die Diagnose eines sekundären Sjögren-Syndroms akzeptabel.
5. Aktive Divertikulitis und schwere Enteritis.
6. Unbehandelte Lipidstörungen (Beginn der Behandlung und Änderung des Lipidprofils ermöglichen ein erneutes Screening zur Untersuchung, Neuuntersuchung, 8 Wochen nach Beginn der hypolipidämischen Behandlung).
7. Impfung mit einem Lebendimpfstoff oder einem abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten Behandlung.
8. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber menschlichen, humanisierten oder murinen monoklonalen Antikörpern und Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen und Soja.
9. Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 x ULN, bei Normalisierung kann für den Patienten ein erneutes Screening in Betracht gezogen werden.
10. Bilirubin >1,5 x ULN.
11. Kreatinin-Clearance <30 ml/min.
12. Signifikante pulmonale Hypertonie (PH).
13. Atemwegsobstruktion (erzwungenes Exspirationsvolumen vor Bronchodilatation in 1 Sekunde (FEV1)/FVC <0,7) und andere klinisch signifikante Lungenanomalien.
14. Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Herzinsuffizienz NYHA III/IV.
15. Mehr als 4 digitale Geschwüre oder schwere digitale Nekrose in der Vorgeschichte, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machte, oder schwere andere digitale Geschwüre.
16. Blutungsrisiko (z. B. Blutungsneigung, Fibrinolyse, volle Dosis an Antikoagulanzien, hohe Dosis an Thrombozytenaggregationshemmern, Vorgeschichte von Blutungen im zentralen Nervensystem (ZNS) im letzten Jahr. (INR) >2, Prothrombinzeit (PT) und partielles Thromboplastin (PTT) > 1,5 x ULN) und Vorgeschichte eines thrombotischen Ereignisses innerhalb des letzten Jahres, Vorgeschichte einer Thrombose, die immer noch eine vollständige therapeutische Antikoagulationstherapie, Fibrinolyse oder hochdosierte Thrombozytenaggregationshemmung erfordert > 150 mg ASS pro Tag.
17. Vorgeschichte von Schlaganfall und Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
18. Vorherige Behandlung mit Pirfenidon oder Nintedanib, wenn vor der Aufnahme des Patienten in die NINTOC-TU-Studie nicht mindestens 6 Monate vergangen waren.
19. Plasmapherese und/oder Plasmaaustausch innerhalb der letzten 12 Wochen vor dem Screening und Einsatz von Immunglobulinen innerhalb der letzten 12 Wochen und Behandlung mit Tocilizumab, Behandlungen zur B-Zell-Depletion, Biologika (z. B. Tumornekrosefaktor-Antagonisten), Tyrosinkinaseinhibitoren, aktuelle Behandlung mit Alkylierungsmitteln (Chlorambucil), autologe Knochenmarktransplantation, Thalidomid, Antithymozytenglobulin, extrakorporale Photopherese.
20. Behandlung mit Prednison > 10 mg/Tag, Azathioprin, Hydroxychloroquin, Colchicin, D-Penicillamin, Sulfasalazin, wenn innerhalb von 8 Wochen vor W0. Cyclophosphamid innerhalb von < 8 Wochen nach dem Randomisierungsbesuch (W 1). Rituximab innerhalb von 6 Monaten nach dem Besuch (Randomisierung W1).
21. Instabile (schwankende) Hintergrundtherapie mit Mycophenolatmofetil oder Methotrexat in den letzten 8 Wochen.
22. Patienten mit chronischer Lebererkrankung (Child-Pugh-Leberfunktionsstörung A, B, C).
23. Aktive oder signifikante Infektionsgeschichte, einschließlich Behandlung mit intravenösen Antibiotika innerhalb der letzten 4 Wochen oder oralen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening. Einschließlich aktiver bestätigter Tuberkulose oder latenter Tuberkulose ohne Chemoprophylaxe gemäß den geltenden lokalen Empfehlungen. Aktive Infektion mit HBV, HCV, Herpes-Zoster-Virus in den letzten 12 Monaten. Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
24. Ein positives Ergebnis des SARS-CoV-2-PCR-Tests während des „0“-Besuchs ist ein Ausschlusskriterium, eine Vorgeschichte von Infektionen, die mehr als 4 Wochen vor den Screening-Tests zurückliegt und durch einen negativen SARS-CoV-2-PCR-Test bestätigt wird, jedoch nicht ein Ausschlusskriterium.
25. Aktiv oder in der Vorgeschichte bösartig, mit Ausnahme von exzidiertem/geheiltem lokalem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ.
26. Aktiver oder früherer Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
27. Die Unfähigkeit, die Anforderungen des Protokolls zu verstehen und einzuhalten (mangelnde Compliance), schließt von der Teilnahme an der Studie aus.