Исследование эффективности комбинации нинтеданиб+тоцилизумаб у больных системной склеродермией и интерстициальными заболеваниями легких (NINTOC-TU)

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте 18–74 лет на дату подписания информированного согласия.
2. Письменное информированное согласие в соответствии с Международными гармонизационными рекомендациями «Гармонизированное трехстороннее руководство: Руководство по надлежащей клинической практике» (ICH-GCP) и местными нормативными актами, подписанными до начала любой процедуры исследования.
3. Документированный диагноз системной склеродермии по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейского альянса ревматологических ассоциаций (прежнее название – Европейская лига против ревматизма) – EULAR, отвечающий критериям активного заболевания [пациенты с ограниченным и диффузным SSc)] и с общей продолжительностью заболевания менее или равной (≤ 72 мес).
4. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ), подтвержденным КТВР (мин. 10% поражение легких).
5. Оценка индурации кожи по модифицированной шкале Роднана (mRSS) от 10 до 45 единиц включительно.
6. Пациенты, получавшие лечение традиционными препаратами, такими как микофенолата мофетил, метотрексат; должны принимать стабильные дозы в течение ≥ 8 недель до скринингового визита включительно (W0).
7. Пациентов можно лечить стандартной терапией, но без новой терапии или отмены терапии в течение 8 недель до первого скринингового визита (W0).
8. Пациенты, принимающие пероральные глюкокортикостероиды (ГКС), должны принимать стабильную дозу преднизона < 10 мг/день или его эквивалент в течение как минимум 8 недель до исходного визита.
9. Пациентки детородного возраста должны согласиться воздерживаться от сексуальной активности или использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы лекарственных средств.

Критерий исключения:

1. Пациенты не полностью способны дать информированное согласие.
2. Беременные или кормящие женщины.
3. Масштабное хирургическое вмешательство в течение 8 недель до скрининга (W0A).
4. Ревматические заболевания, отличные от системной склеродермии (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани), допускается диагноз вторичного синдрома Шегрена.
5. Активный дивертикулит и тяжелый энтерит.
6. Нелеченные липидные нарушения (начало лечения и модификация липидного профиля позволяют провести повторное обследование, повторный скрининг через 8 недель от начала гиполипидемического лечения).
7. Иммунизация живой или аттенуированной вакциной в течение 4 недель до запланированного лечения.
8. Известная гиперчувствительность к человеческим, гуманизированным или мышиным моноклональным антителам и гиперчувствительность к арахису, сое.
9. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 1,5 x ВГН, при нормализации пациент может быть рассмотрен для повторного скрининга.
10. Билирубин >1,5 x ВГН.
11. Клиренс креатинина <30 мл/мин.
12. Значительная легочная гипертензия (ЛГ).
13. Обструкция дыхательных путей (объем форсированного выдоха до бронходилатации за 1 секунду (ОФВ1)/ФЖЕЛ <0,7) и другие клинически значимые легочные нарушения.
14. Сердечно-сосудистые заболевания с сердечной недостаточностью III/IV по NYHA.
15. Более 4 язв на пальцах или тяжелый некроз пальцев в анамнезе, требующий госпитализации, или другие тяжелые язвы на пальцах.
16. Риск кровотечения (например, склонность к кровотечениям, фибринолиз, полная доза антикоагулянтов, высокие дозы антиагрегантной терапии, случаи кровотечений в центральной нервной системе (ЦНС) в анамнезе за последний год. (МНО) >2, протромбиновое время (ПВ) и частичный тромбопластин (ЧТВ) > 1,5 x ВГН) и тромботические явления в анамнезе в течение последнего года, тромбоз в анамнезе все еще требует полной терапевтической антикоагулянтной терапии, фибринолиза или высоких доз антитромбоцитарной терапии > 150 мг АСК в день.
17. В анамнезе инсульт, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга.
18. Предыдущее лечение пирфенидоном или нинтеданибом, если до включения пациента в исследование NINTOC-TU не было завершено как минимум 6 месяцев.
19. Плазмаферез и/или обмен плазмы в течение последних 12 недель перед скринингом и использование иммуноглобулинов в течение последних 12 недель и лечение тоцилизумабом, лечение, направленное на истощение В-клеток, биологические препараты (например, антагонисты фактора некроза опухоли), ингибиторы тирозинкиназы, современное лечение алкилирующими средствами (хлорамбуцил), аутологичная трансплантация костного мозга, талидомид, антитимоцитарный глобулин, экстракорпоральный фотоферез.
20. Лечение преднизолоном >10 мг/день, азатиоприном, гидроксихлорохином, колхицином, D-пеницилламином, сульфасалазином, если в течение 8 недель до W0. Циклофосфамид в течение < 8 недель после рандомизационного визита (W 1). Ритуксимаб в течение 6 месяцев после визита (рандомизация W1).
21. Нестабильная (колеблющаяся) фоновая терапия микофенолата мофетилом или метотрексатом в течение последних 8 недель.
22. Пациенты с хроническими заболеваниями печени (печеночная недостаточность классов A, B, C по шкале Чайлд-Пью).
23. Активная или значительная инфекция в анамнезе, включая лечение внутривенными антибиотиками в течение последних 4 недель или пероральными антибиотиками в течение 2 недель до скрининга. Включая активный подтвержденный туберкулез или латентный туберкулез без химиопрофилактики в соответствии с действующими местными рекомендациями. Активное инфицирование вирусом HBV, HCV, Herpes-Zoster в течение последних 12 месяцев. Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
24. Положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2 во время «0» визита является критерием исключения, при этом анамнез инфекции более чем за 4 недели до скрининговых тестов и подтвержденный отрицательным ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 не является критерий исключения.
25. Активное или злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением иссеченного/вылеченного местного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
26. Активное или прошлое злоупотребление наркотиками или алкоголем.
27. Неспособность понять и выполнить требования протокола (несоответствие) исключает из участия в исследовании.