Badanie skuteczności nintedanibu i tocilizumabu u pacjentów z twardziną układową i śródmiąższową chorobą płuc (NINTOC-TU)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18–74 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
2. Pisemna świadoma zgoda zgodnie z Międzynarodowymi wytycznymi harmonizacyjnymi Zharmonizowane trójstronne: Wytyczne dobrej praktyki klinicznej (ICH-GCP) i lokalnymi przepisami podpisanymi przed jakąkolwiek procedurą badania.
3. Udokumentowane rozpoznanie twardziny układowej według kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i The European Alliance of Associations for Rheumatology (dawna nazwa - European League Against Rheumatism) - EULAR, spełniająca kryteria choroby aktywnej [pacjenci z ograniczonymi i rozproszonymi SSc)] i o całkowitym czasie trwania choroby krótszym lub równym (≤ 72 miesięcy).
4. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc (ILD) potwierdzoną badaniem HRCT (min. 10% zajęcie płuc).
5. Ocena stwardnienia skóry za pomocą zmodyfikowanej skali skóry Rodnana (mRSS) od 10 do 45 jednostek włącznie.
6. Pacjenci leczeni lekami konwencjonalnymi, takimi jak mykofenolan mofetylu, metotreksat; powinni przyjmować stałe dawki przez ≥ 8 tygodni przed wizytą przesiewową włącznie (W0).
7. Pacjenci mogą być leczeni standardową terapią, ale nie mogą stosować nowej terapii lub odstawić terapię w ciągu 8 tygodni przed pierwszą wizytą przesiewową (W0).
8. Pacjenci przyjmujący doustne glikokortykosteroidy (GCS) powinni przyjmować stałą dawkę prednizonu ≤ 10 mg/dobę lub jej odpowiednika przez co najmniej 8 tygodni przed wizytą wyjściową.
9. Pacjenci w wieku rozrodczym powinni zgodzić się na powstrzymanie się od aktywności seksualnej lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktów leczniczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy nie są w pełni zdolni do wyrażenia świadomej zgody.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Poważna operacja w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym (W0A).
4. Choroba reumatyczna inna niż twardzina układowa (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, mieszana choroba tkanki łącznej), dopuszczalne jest rozpoznanie wtórnego zespołu Sjögrena.
5. Aktywne zapalenie uchyłków i ciężkie zapalenie jelit.
6. Nieleczone zaburzenia lipidowe (rozpoczęcie leczenia i modyfikacja profilu lipidowego umożliwia ponowne skierowanie do badania, powtórną ocenę, po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia hipolipidemicznego).
7. Szczepienie żywą lub atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed planowanym leczeniem.
8. Znana nadwrażliwość na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne oraz nadwrażliwość na orzeszki ziemne i soję.
9. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) >1,5 x GGN, w przypadku normalizacji, można rozważyć ponowne badanie przesiewowe.
10. Bilirubina >1,5 x GGN.
11. Klirens kreatyniny <30 ml/min.
12. Znaczące nadciśnienie płucne (PH).
13. Niedrożność dróg oddechowych (namuszona objętość wydechowa przed rozszerzeniem oskrzeli w ciągu 1 sekundy (FEV1)/FVC <0,7) i inne klinicznie istotne nieprawidłowości płucne.
14. Choroby układu krążenia z niewydolnością serca NYHA III/IV.
15. Więcej niż 4 owrzodzenia palców lub ciężka martwica palców wymagająca hospitalizacji w wywiadzie lub inne ciężkie owrzodzenia palców w wywiadzie.
16. Ryzyko krwawień (takie jak skłonność do krwawień, fibrynoliza, pełna dawka leków przeciwzakrzepowych, duża dawka terapii przeciwpłytkowej, krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie w ciągu ostatniego roku. (INR) >2, czas protrombinowy (PT) i częściowa tromboplastyna (PTT) > 1,5 x GGN) oraz zdarzenie zakrzepowe w wywiadzie w ciągu ostatniego roku, zakrzepica w wywiadzie nadal wymagająca pełnego terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego, fibrynolizy lub leczenia przeciwpłytkowego w dużych dawkach > 150 mg ASA dziennie.
17. Historia udaru, zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
18. Wcześniejsze leczenie pirfenidonem lub nintedanibem, jeśli przed włączeniem pacjenta do badania NINTOC-TU nie upłynęło co najmniej 6 miesięcy.
19. Plazmafereza i/lub wymiana osocza w ciągu ostatnich 12 tygodni przed badaniami przesiewowymi i zastosowaniem immunoglobulin w ciągu ostatnich 12 tygodni oraz leczeniem tocilizumabem, leczeniem ukierunkowanym na zmniejszenie liczby limfocytów B, lekami biologicznymi (np. antagoniści czynnika martwicy nowotworu), inhibitory kinazy tyrozynowej, aktualne leczenie środkami alkilującymi (chlorambucyl), autologiczny przeszczep szpiku kostnego, talidomid, globulina antytymocytowa, fotofereza pozaustrojowa.
20. Leczenie prednizonem >10 mg/dzień, azatiopryną, hydroksychlorochiną, kolchicyną, D-penicyloaminą, sulfasalazyną, jeśli w ciągu 8 tygodni przed T0. Cyklofosfamid w ciągu < 8 tygodni od wizyty randomizacyjnej (W 1). Rytuksymab w ciągu 6 miesięcy od wizyty (randomizacja W1).
21. Niestabilna (zmienna) terapia podstawowa mykofenolanem mofetylu lub metotreksatem w ciągu ostatnich 8 tygodni.
22. Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby (zaburzenie czynności wątroby w skali Child Pugh A, B, C).
23. Czynna lub znacząca historia infekcji, w tym leczenie antybiotykami dożylnymi w ciągu ostatnich 4 tygodni lub antybiotykami doustnymi w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym. W tym czynna gruźlica potwierdzona lub gruźlica utajona bez chemioprofilaktyki zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami. Aktywne zakażenie wirusem HBV, HCV, półpaśca w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
24. Kryterium wykluczenia stanowi pozytywny wynik testu PCR na SARS-CoV-2 podczas wizyty „0”, natomiast nie jest to historia infekcji dłuższa niż 4 tygodnie przed badaniami przesiewowymi i potwierdzona ujemnym wynikiem testu PCR na SARS-CoV-2 kryterium wykluczające.
25. Czynny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w wywiadzie, z wyjątkiem wyciętego/wyleczonego miejscowego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.
26. Czynne lub przeszłe nadużywanie narkotyków lub alkoholu.
27. Niemożność zrozumienia i zastosowania się do wymagań protokołu (niestosowanie się) wyklucza udział w badaniu.