A nintedanib+tocilizumab hatékonyságának vizsgálata szisztémás szklerózisban és intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegeknél (NINTOC-TU)

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak vagy nők 18-74 év közöttiek a beleegyezés aláírásának időpontjában.
2. Írásos beleegyezés a Nemzetközi Harmonizációs Irányelvek Harmonizált Háromoldalú: Irányelvek a Helyes Klinikai Gyakorlathoz (ICH-GCP) és a helyi előírások szerint, amelyeket bármilyen vizsgálati eljárás előtt aláírtak.
3. A szisztémás szklerózis dokumentált diagnózisa az American College of Rheumatology (ACR) és a The European Alliance of Associations for Rheumatology (korábbi nevén - European League Against Rheumatism) - EULAR kritériumai szerint, amely megfelel az aktív betegség kritériumainak [korlátozott és diffúz betegek SSc)], és a betegség teljes időtartama kevesebb vagy egyenlő (≤ 72 hónap).
4. HRCT-vel igazolt intersticiális tüdőbetegségben (ILD) szenvedő betegek (min. 10% tüdő érintettség).
5. A bőr indurációjának értékelése a módosított Rodnan bőrpontszámmal (mRSS) 10-45 egység között.
6. Hagyományos gyógyszerekkel, például mikofenolát-mofetil, metotrexát kezelt betegek; stabil dózisban kell lennie legalább 8 hétig a szűrővizsgálat előtt (W0).
7. A betegek kezelhetők standard terápiával, de az első szűrővizsgálatot (W0) megelőző 8 héten belül új terápia vagy a terápia megszakítása nem lehetséges.
8. Az orális glükokortikoszteroidokat (GCS) szedő betegeknek ≤ 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű stabil adagot kell kapniuk legalább 8 hétig a kiindulási vizit előtt.
9. A fogamzóképes korú betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a szexuális tevékenységtől, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során, és legalább 3 hónapig a gyógyszer utolsó adagját követően.

Kizárási kritériumok:

1. Betegek, akik nem képesek teljes mértékben tájékozott beleegyezést adni.
2. Terhes vagy szoptató nők.
3. Nagy műtét a szűrést megelőző 8 héten belül (W0A).
4. A szisztémás szklerózistól eltérő reumás betegségek (szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, vegyes kötőszöveti betegség), másodlagos Sjögren-szindróma diagnózisa elfogadható.
5. Aktív diverticulitis és súlyos enteritis.
6. Kezeletlen lipidrendellenességek (a kezelés megkezdése és a lipidprofil módosítása lehetővé teszi az újbóli kivizsgálást, újraszűrést a hipolipidémiás kezelés megkezdésétől számított 8 hét elteltével).
7. Élő vagy legyengített vakcinával történő immunizálás a tervezett kezelés előtt 4 héten belül.
8. Humán, humanizált vagy egér monoklonális antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység, valamint földimogyoróval, szójával szembeni túlérzékenység.
9. Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) > 1,5-szerese a normálérték felső határának, ha normalizálódik, megfontolandó a beteg újbóli szűrése.
10. Bilirubin > 1,5 x ULN.
11. Kreatinin-clearance <30 ml/perc.
12. Jelentős pulmonális hipertónia (PH).
13. Légúti elzáródás (erőltetett kilégzési térfogat a hörgőtágulás előtt 1 másodperc alatt (FEV1)/FVC <0,7) és egyéb klinikailag jelentős tüdőrendellenességek.
14. Szívelégtelenséggel járó szív- és érrendszeri betegségek NYHA III/IV.
15. Több mint 4 ujjfekély vagy súlyos, kórházi kezelést igénylő digitális nekrózis anamnézisében vagy súlyos egyéb ujjfekélyek.
16. Vérzésveszély (például vérzési hajlam, fibrinolízis, teljes dózisú antikoagulánsok, nagy dózisú thrombocyta-aggregáció gátló terápia, központi idegrendszeri (CNS) vérzéses események az elmúlt évben. (INR) > 2, protrombin idő (PT) és parciális tromboplasztin (PTT) > 1,5 x ULN) és az anamnézisben szereplő trombózisos esemény az elmúlt egy éven belül, olyan trombózis, amely még mindig teljes terápiás antikoaguláns kezelést, fibrinolízist vagy nagy dózisú thrombocyta-aggregációt gátló kezelést igényel > 150 mg ASA naponta.
17. Az anamnézisben szereplő stroke, szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
18. Előzetes pirfenidonnal vagy nintedanibbal végzett kezelés, ha a beteg NINTOC-TU vizsgálatba történő bevonása előtt legalább 6 hónap nem fejeződött be.
19. Plazmaferezis és/vagy plazmacsere az elmúlt 12 héten belül a szűrést megelőzően és az immunglobulinok alkalmazása az elmúlt 12 héten belül, valamint a tocilizumab-kezelés, a B-sejtek kimerülését célzó kezelések, biológiai (pl. tumor nekrózis faktor antagonisták), tirozin kináz gátlók, aktuális kezelés alkilező szerekkel (chlorambucil), autológ csontvelő-transzplantáció, talidomid, antitimocita globulin, extracorporalis fotoferézis.
20. Kezelés prednizon >10 mg/nap, azatioprin, hidroxiklorokin, kolhicin, D-penicillamin, szulfaszalazin, ha a W0 előtti 8 héten belül. Ciklofoszfamid a randomizációs látogatást követő 8 héten belül (1. hét). Rituximab a látogatást követő 6 hónapon belül (randomizálás W1).
21. Instabil (fluktuáló) háttérterápia mikofenolát-mofetillel vagy metotrexáttal az elmúlt 8 hétben.
22. Krónikus májbetegségben szenvedő betegek (Child Pugh A, B, C májkárosodás).
23. Aktív vagy jelentős fertőzés anamnézisében, beleértve az intravénás antibiotikum kezelést az elmúlt 4 hétben vagy orális antibiotikumokat a szűrést megelőző 2 héten belül. Beleértve az aktív igazolt tuberkulózist vagy a látens tuberkulózist kemoprofilaxis nélkül, a vonatkozó helyi ajánlásoknak megfelelően. Aktív fertőzés HBV, HCV, Herpes-Zoster vírussal az elmúlt 12 hónapban. Human Immunodeficiency Virus (HIV) fertőzés.
24. A SARS-CoV-2 PCR teszt pozitív eredménye a "0" vizit során kizárási feltétel, míg a szűrővizsgálatok előtt több mint 4 héttel történt fertőzés, amelyet negatív SARS-CoV-2 PCR teszt igazolt, nem számít. kizárási feltétel.
25. Aktív vagy anamnézisben szereplő rosszindulatú daganat, kivéve a kimetszett/gyógyított helyi bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy in situ méhnyakrákot.
26. Aktív vagy múltbeli kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés.
27. A protokoll követelményeinek megértésének és betartásának képtelensége (megfelelés hiánya) kizárja a vizsgálatban való részvételt.