Studie účinnosti Nintedanibu+Tocilizumabu u pacientů se systémovou sklerózou a intersticiálním plicním onemocněním (NINTOC-TU)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 18-74 let k datu podpisu informovaného souhlasu.
2. Písemný informovaný souhlas v souladu s Mezinárodními harmonizačními pokyny Harmonizovaná tripartita: Pokyny pro správnou klinickou praxi (ICH-GCP) a místními předpisy podepsanými před jakýmkoli postupem studie.
3. Dokumentovaná diagnóza systémové sklerózy podle kritérií American College of Rheumatology (ACR) a The European Alliance of Rheumatology (dřívější název - European League Against Rheumatism) - EULAR, splňující kritéria aktivního onemocnění [pacienti s omezenou a difuzní SSc)] a s celkovým trváním onemocnění menším nebo rovným (≤ 72 měsíců).
4. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním (ILD) potvrzeným HRCT (min. 10% postižení plic).
5. Hodnocení indurace kůže s modifikovaným Rodnanovým kožním skóre (mRSS) od 10 do 45 jednotek včetně.
6. Pacienti léčení konvenčními léky, jako je mykofenolát mofetil, methotrexát; by měl být na stabilních dávkách po dobu ≥ 8 týdnů před screeningovou návštěvou včetně (W0).
7. Pacienti mohou být léčeni standardní terapií, ale žádná nová terapie nebo přerušení léčby během 8 týdnů před první screeningovou návštěvou (W0).
8. Pacienti užívající perorální glukokortikosteroidy (GCS) by měli mít stabilní dávku ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent po dobu nejméně 8 týdnů před vstupní návštěvou.
9. Pacientky ve fertilním věku by měly souhlasit s tím, že se zdrží sexuální aktivity nebo budou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce léčivých přípravků.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nejsou plně schopni dát informovaný souhlas.
2. Těhotné nebo kojící ženy.
3. Velká operace do 8 týdnů před screeningem (W0A).
4. Revmatické onemocnění jiné než systémová skleróza (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, smíšené onemocnění pojiva), diagnóza sekundárního Sjögrenova syndromu je přijatelná.
5. Aktivní divertikulitida a těžká enteritida.
6. Neléčené poruchy lipidů (zahájení léčby a úprava lipidového profilu umožňuje po 8 týdnech od zahájení hypolipidemické léčby rescreening k vyšetření, recreaning).
7. Imunizace živou nebo atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před plánovanou léčbou.
8. Známá přecitlivělost na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky a přecitlivělost na arašídy, sóju.
9. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) > 1,5 x ULN, pokud dojde k normalizaci, může být u pacienta zváženo opětovné vyšetření.
10. Bilirubin > 1,5 x ULN.
11. Clearance kreatininu <30 ml/min.
12. Významná plicní hypertenze (PH).
13. Obstrukce dýchacích cest (nucený výdechový objem před bronchodilatací za 1 sekundu (FEV1)/FVC <0,7) a další klinicky významné plicní abnormality.
14. Kardiovaskulární onemocnění se srdečním selháním NYHA III/IV.
15. Více než 4 vředy na prstech nebo závažná nekróza prstů v anamnéze vyžadující hospitalizaci nebo jiné závažné vředy na prstech.
16. Riziko krvácení (jako sklon ke krvácení, fibrinolýza, plná dávka antikoagulancií, vysoká dávka antiagregační terapie, anamnéza příhod krvácení do centrálního nervového systému (CNS) v posledním roce). (INR) >2, protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastin (PTT) > 1,5 x ULN) a trombotická příhoda v anamnéze v posledním roce, trombóza v anamnéze stále vyžadující plnou terapeutickou antikoagulační léčbu, fibrinolýzu nebo vysokodávkovou protidestičkovou léčbu > 150 mg ASA denně.
17. Anamnéza cévní mozkové příhody, infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem.
18. Předchozí léčba pirfenidonem nebo nintedanibem, pokud nebylo dokončeno minimálně 6 měsíců před zařazením pacienta do studie NINTOC-TU.
19. Plazmaferéza a/nebo výměna plazmy během posledních 12 týdnů před screeningem a použití imunoglobulinů během posledních 12 týdnů a léčba tocilizumabem, léčba zaměřená na depleci B buněk, biologická léčiva (např. antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru), inhibitory tyrosinkinázy, současná léčba alkylačními činidly (chlorambucil), autologní transplantace kostní dřeně, thalidomid, antithymocytární globulin, mimotělní fotoferéza.
20. Léčba prednisonem >10 mg/den, azathioprinem, hydroxychlorochinem, kolchicinem, D-penicilaminem, sulfasalazinem, pokud do 8 týdnů před W0. Cyklofosfamid do < 8 týdnů od randomizační návštěvy (W 1). Rituximab do 6 měsíců od návštěvy (randomizace W1).
21. Nestabilní (kolísající) základní terapie mykofenolát mofetilem nebo methotrexátem v posledních 8 týdnech.
22. Pacienti s chronickým onemocněním jater (Child Pugh A, B, C poškození jater).
23. Aktivní nebo významná infekce v anamnéze, včetně léčby intravenózními antibiotiky během posledních 4 týdnů nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů před screeningem. Včetně aktivní potvrzené tuberkulózy nebo latentní tuberkulózy bez chemoprofylaxe v souladu s platnými místními doporučeními. Aktivní infekce virem HBV, HCV, Herpes-Zoster v posledních 12 měsících. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
24. Pozitivní výsledek testu SARS-CoV-2 PCR během návštěvy „0“ je vylučovacím kritériem, zatímco anamnéza infekce více než 4 týdny před screeningovými testy a potvrzená negativním testem SARS-CoV-2 PCR není vylučovací kritérium.
25. Aktivní malignita nebo malignita v anamnéze, s výjimkou excidovaného/vyléčeného lokálního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo cervikálního karcinomu in situ.
26. Aktivní nebo minulé zneužívání drog nebo alkoholu.
27. Neschopnost porozumět a splnit požadavky protokolu (nedostatek souladu) vylučuje účast ve studii.