Studio sull'efficacia di Nintedanib+Tocilizumab in pazienti con sclerosi sistemica e malattia polmonare interstiziale (NINTOC-TU)

Criterio di inclusione:

1. Uomini o donne di età compresa tra 18 e 74 anni alla data di firma del consenso informato.
2. Consenso informato scritto in conformità con le Linee guida internazionali di armonizzazione tripartita armonizzata: Linee guida per la buona pratica clinica (ICH-GCP) e le normative locali firmate prima di qualsiasi procedura di studio.
3. Diagnosi documentata di sclerosi sistemica secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) e dell'Alleanza europea delle associazioni per la reumatologia (nome precedente - European League Against Rheumatism) - EULAR, che soddisfa i criteri della malattia attiva [pazienti con malattia limitata e diffusa SSc)] e con una durata complessiva della malattia inferiore o uguale a (≤ 72 mesi).
4. Pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) confermata da HRCT (min. coinvolgimento polmonare del 10%).
5. Valutazione dell'indurimento cutaneo con il punteggio Rodnan modificato (mRSS) da 10 a 45 unità comprese.
6. Pazienti trattati con farmaci convenzionali come micofenolato mofetile, metotrexato; devono assumere dosi stabili per ≥ 8 settimane prima e inclusa la visita di screening (W0).
7. I pazienti possono essere trattati con la terapia standard, ma nessuna nuova terapia o sospensione della terapia entro 8 settimane prima della prima visita di screening (W0).
8. I pazienti che assumono glucocorticosteroidi orali (GCS) devono assumere una dose stabile di prednisone ≤ 10 mg/die o equivalente per almeno 8 settimane prima della visita basale.
9. Le pazienti in età fertile devono accettare di astenersi dall'attività sessuale o di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di medicinali.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti non pienamente in grado di dare il consenso informato.
2. Donne incinte o che allattano.
3. Intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima dello screening (W0A).
4. Malattie reumatiche diverse dalla sclerosi sistemica (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia mista del tessuto connettivo), la diagnosi di sindrome di Sjögren secondaria è accettabile.
5. Diverticolite attiva ed enterite grave.
6. Disturbi lipidici non trattati (l'inizio del trattamento e la modifica del profilo lipidico consentono un nuovo screening per l'esame, rescreaning, dopo 8 settimane dall'inizio del trattamento ipolipemizzante).
7. Immunizzazione con un vaccino vivo o attenuato entro 4 settimane prima del trattamento programmato.
8. Ipersensibilità nota agli anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini e ipersensibilità alle arachidi, alla soia.
9. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 x ULN, se normalizzati, il paziente può essere preso in considerazione per un nuovo screening.
10. Bilirubina >1,5 x ULN.
11. Clearance della creatinina <30 ml/min.
12. Ipertensione polmonare significativa (PH).
13. Ostruzione delle vie aeree (volume espiratorio forzato prima della broncodilatazione in 1 secondo (FEV1)/FVC <0,7) e altre anomalie polmonari clinicamente significative.
14. Malattie cardiovascolari con insufficienza cardiaca NYHA III/IV.
15. Più di 4 ulcere digitali o storia di grave necrosi digitale che richiede ospedalizzazione o altre gravi ulcere digitali.
16. Rischio di sanguinamento (come tendenza al sanguinamento, fibrinolisi, dose completa di anticoagulanti, dose elevata di terapia antipiastrinica, storia di eventi di sanguinamento del sistema nervoso centrale (SNC) nell'ultimo anno. (INR) >2, tempo di protrombina (PT) e tromboplastina parziale (PTT) > 1,5 x ULN) e storia di un evento trombotico nell'ultimo anno, storia di trombosi che richiede ancora terapia anticoagulante terapeutica completa, fibrinolisi o terapia antipiastrinica ad alte dosi > 150 mg di ASA al giorno.
17. Anamnesi di ictus, infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening.
18. Precedente trattamento con pirfenidone o nintedanib se non era stato completato un minimo di 6 mesi prima dell'arruolamento del paziente nello studio NINTOC-TU.
19. Plasmaferesi e/o scambio plasmatico nelle ultime 12 settimane prima dello screening e uso di immunoglobuline nelle ultime 12 settimane e trattamento con tocilizumab, trattamenti mirati alla deplezione delle cellule B, farmaci biologici (ad es. antagonisti del fattore di necrosi tumorale), inibitori della tirosina chinasi, trattamento attuale con agenti alchilanti (clorambucile), trapianto autologo di midollo osseo, talidomide, globulina antitimocitaria, fotoferesi extracorporea.
20. Trattamento con prednisone >10 mg/die, azatioprina, idrossiclorochina, colchicina, D-penicillamina, sulfasalazina se nelle 8 settimane precedenti la settimana 0. Ciclofosfamide entro < 8 settimane dalla visita di randomizzazione (S 1). Rituximab entro 6 mesi dalla visita (randomizzazione W1).
21. Terapia di base instabile (fluttuante) con micofenolato mofetile o metotrexato nelle ultime 8 settimane.
22. Pazienti con malattia epatica cronica (insufficienza epatica Child Pugh A, B, C).
23. Storia attiva o significativa di infezione, incluso il trattamento con antibiotici per via endovenosa nelle ultime 4 settimane o antibiotici per via orale entro 2 settimane prima dello screening. Inclusa tubercolosi attiva confermata o tubercolosi latente senza chemioprofilassi in conformità con le raccomandazioni locali applicabili. Infezione attiva da virus HBV, HCV, Herpes-Zoster negli ultimi 12 mesi. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
24. Un risultato positivo del test PCR SARS-CoV-2 durante la visita “0” è un criterio di esclusione, mentre una storia di infezione più di 4 settimane prima dei test di screening e confermata da un test PCR SARS-CoV-2 negativo non lo è un criterio di esclusione.
25. Attivo o anamnestico di tumore maligno, ad eccezione del carcinoma basocellulare locale o a cellule squamose della pelle asportato/curato o del carcinoma cervicale in situ.
26. Abuso attivo o passato di droghe o alcol.
27. L'incapacità di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo (mancata conformità) esclude dalla partecipazione allo studio.