Estudo da eficácia de Nintedanibe + Tocilizumabe em pacientes com esclerose sistêmica e doença pulmonar intersticial (NINTOC-TU)

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres com idade entre 18 e 74 anos na data da assinatura do consentimento informado.
2. Consentimento informado por escrito de acordo com as Diretrizes Internacionais de Harmonização Tripartite Harmonizada: Diretrizes para Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e regulamentos locais assinados antes de qualquer procedimento de estudo.
3. Diagnóstico documentado de esclerose sistêmica segundo os critérios do American College of Rheumatology (ACR) e da European Alliance of Associations for Rheumatology (antigo nome - European League Against Rheumatism) - EULAR, atendendo aos critérios de doença ativa [pacientes com doença limitada e difusa ES)] e com duração geral da doença menor ou igual a (≤ 72 meses).
4. Pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) confirmada por TCAR (min. 10% de envolvimento pulmonar).
5. Avaliação da induração da pele com o escore cutâneo de Rodnan modificado (mRSS) de 10 a 45 unidades inclusive.
6. Pacientes tratados com medicamentos convencionais como micofenolato mofetil, metotrexato; devem estar em doses estáveis ​​por ≥ 8 semanas antes e incluindo a consulta de triagem (S0).
7. Os pacientes podem ser tratados com terapia padrão, mas nenhuma nova terapia ou retirada da terapia nas 8 semanas anteriores à primeira visita de triagem (W0).
8. Os pacientes que tomam glicocorticosteroides orais (GCS) devem receber uma dose estável de ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 8 semanas antes da consulta inicial.
9. Pacientes com potencial para engravidar devem concordar em se abster de atividade sexual ou usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento.

Critério de exclusão:

1. Pacientes não totalmente capazes de dar consentimento informado.
2. Mulheres grávidas ou amamentando.
3. Cirurgia de grande porte nas 8 semanas anteriores à triagem (W0A).
4. Doença reumática diferente da esclerose sistêmica (lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença mista do tecido conjuntivo), o diagnóstico de síndrome de Sjögren secundária é aceitável.
5. Diverticulite ativa e enterite grave.
6. Distúrbios lipídicos não tratados (o início do tratamento e a modificação do perfil lipídico permitem a nova triagem para exame, nova triagem, após 8 semanas do início do tratamento hipolipidêmico).
7. Imunização com vacina viva ou atenuada nas 4 semanas anteriores ao tratamento programado.
8. Hipersensibilidade conhecida a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos e hipersensibilidade a amendoim, soja.
9. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) >1,5 x LSN, se normalizado, o paciente pode ser considerado para nova triagem.
10. Bilirrubina >1,5 x LSN.
11. Depuração de creatinina <30 ml/min.
12. Hipertensão pulmonar (HP) significativa.
13. Obstrução das vias aéreas (volume expiratório forçado antes da broncodilatação em 1 segundo (VEF1)/CVF <0,7) e outras anormalidades pulmonares clinicamente significativas.
14. Doenças cardiovasculares com insuficiência cardíaca NYHA III/IV.
15. Mais de 4 úlceras digitais ou história de necrose digital grave que requer hospitalização ou outras úlceras digitais graves.
16. Risco de sangramento (como tendência a sangramento, fibrinólise, dose completa de anticoagulantes, dose alta de terapia antiplaquetária, história de eventos hemorrágicos no sistema nervoso central (SNC) no último ano. (INR) >2, tempo de protrombina (TP) e tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 x LSN) e história de evento trombótico no último ano, história de trombose que ainda requer terapia anticoagulante terapêutica completa, fibrinólise ou terapia antiplaquetária em altas doses > 150 mg de AAS por dia.
17. História de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem.
18. Tratamento prévio com pirfenidona ou nintedanibe se um mínimo de 6 meses não tiver sido concluído antes de inscrever o paciente no estudo NINTOC-TU.
19. Plasmaférese e/ou plasmaférese nas últimas 12 semanas antes da triagem e uso de imunoglobulinas nas últimas 12 semanas e tratamento com tocilizumabe, tratamentos direcionados à depleção de células B, produtos biológicos (por exemplo, antagonistas do fator de necrose tumoral), inibidores da tirosina quinase, tratamento atual com agentes alquilantes (clorambucil), transplante autólogo de medula óssea, talidomida, globulina antitimócito, fotoforese extracorpórea.
20. Tratamento com prednisona >10 mg/dia, azatioprina, hidroxicloroquina, colchicina, D-penicilamina, sulfassalazina se nas 8 semanas anteriores ao S0. Ciclofosfamida em <8 semanas da visita de randomização (S 1). Rituximabe dentro de 6 meses da visita (randomização W1).
21. Terapia de base instável (flutuante) com micofenolato mofetil ou metotrexato nas últimas 8 semanas.
22. Pacientes com doença hepática crônica (comprometimento hepático Child Pugh A, B, C).
23. História ativa ou significativa de infecção, incluindo tratamento com antibióticos intravenosos nas últimas 4 semanas ou antibióticos orais nas 2 semanas anteriores à triagem. Incluindo tuberculose ativa confirmada ou tuberculose latente sem quimioprofilaxia de acordo com as recomendações locais aplicáveis. Infecção ativa por vírus HBV, HCV, Herpes-Zoster nos últimos 12 meses. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
24. Um resultado positivo do teste PCR SARS-CoV-2 durante a visita “0” é critério de exclusão, enquanto um histórico de infecção há mais de 4 semanas antes dos testes de rastreio e confirmado por um teste PCR SARS-CoV-2 negativo não é um critério de exclusão.
25. Ativo ou história de malignidade, exceto carcinoma basocelular local excisado/curado ou espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ.
26. Abuso ativo ou passado de drogas ou álcool.
27. A incapacidade de compreender e cumprir os requisitos do protocolo (falta de cumprimento) exclui a participação no estudo.