Pembrolizumab Plus Enfortumab Vedotin bij verzamelbuis- en niermergcarcinoom (REPRINT)

ACHTERGROND Pembrolizumab is een krachtig gehumaniseerd immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam (mAb) met een hoge specificiteit wat betreft binding aan de geprogrammeerde celdood 1 (PD 1)-receptor, waardoor de interactie ervan met geprogrammeerde celdoodligand 1 (PD-L1) en geprogrammeerde celdoodligand 1 (PD-L1) wordt geremd. celdoodligand 2 (PD-L2). Gebaseerd op preklinische in vitro gegevens heeft pembrolizumab een hoge affiniteit en krachtige receptorblokkerende activiteit voor PD 1. Pembrolizumab heeft een acceptabel preklinisch veiligheidsprofiel en bevindt zich in klinische ontwikkeling als intraveneuze (IV) immunotherapie voor gevorderde maligniteiten. Keytruda® (pembrolizumab) is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten voor een aantal indicaties vanwege het werkingsmechanisme ervan om de PD-1-receptor op de T-cel te binden. Voor meer details over specifieke indicaties verwijzen wij naar de Onderzoekersbrochure (IB).

Enfortumab Vedotin (EV) is een ADC die bestaat uit een volledig menselijk anti-Nectine-4 IgG1-kappa-mAb, geconjugeerd aan het kleine molecuul microtubuli-verstorende middel, MMAE, via een door protease splitsbare maleimidocaproyl vc-linker. Conjugatie vindt plaats op cysteïneresiduen die de disulfidebindingen tussen de ketens van het antilichaam omvatten, waardoor een product ontstaat met een verhouding tussen geneesmiddel en antilichaam van ongeveer 3:8.

EV bindt aan het V-domein van Nectin-4-eiwit. Volgens het veronderstelde werkingsmechanisme bindt het medicijn aan het Nectine-4-eiwit op het celoppervlak en wordt het geïnternaliseerd, waardoor proteolytische splitsing van de vc-linker en intracellulaire afgifte van MMAE wordt veroorzaakt. Vrij MMAE verstoort vervolgens de tubulinepolymerisatie en leidt tot mitotische stilstand.

FARMACEUTISCHE EN THERAPEUTISCHE ACHTERGROND

Pembrolizumab. Het belang van een intacte immuunsurveillancefunctie bij het beheersen van de uitgroei van neoplastische transformaties is al tientallen jaren bekend. Steeds meer bewijsmateriaal toont een verband aan tussen tumor-infiltrerende lymfocyten in kankerweefsel en een gunstige prognose bij verschillende maligniteiten. In het bijzonder correleert de aanwezigheid van CD8+ T-cellen en de verhouding tussen CD8+ effector T-cellen/FoxP3+ regulerende T-cellen (T-regs) met een verbeterde prognose en overleving op lange termijn bij solide maligniteiten, zoals ovariële, colorectale en pancreaskanker. kanker; hepatocellulair carcinoom; kwaadaardig melanoom; en niercelcarcinoom. Tumor-infiltrerende lymfocyten kunnen ex vivo worden uitgebreid en opnieuw worden geïnfuseerd, waardoor duurzame objectieve tumorreacties worden geïnduceerd bij kankers zoals melanoom.

De PD-1-receptor-ligand-interactie is een belangrijke route die door tumoren wordt gekaapt om de immuuncontrole te onderdrukken. De normale functie van PD-1, tot expressie gebracht op het celoppervlak van geactiveerde T-cellen onder gezonde omstandigheden, is het neerwaarts moduleren van ongewenste of overmatige immuunreacties, inclusief auto-immuunreacties. PD-1 (gecodeerd door het gen Pdcd1) is een lid van de immunoglobuline (Ig)-superfamilie gerelateerd aan cluster van differentiatie 28 (CD28) en cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) waarvan is aangetoond dat het de antigeenreceptor negatief reguleert signalering bij aangrijping van zijn liganden (PD L1 en/of PD-L2).

De structuur van muizen-PD-1 is opgelost. PD-1 en zijn familieleden zijn type I transmembraanglycoproteïnen die een Ig-variabel type (IgV-type) domein bevatten dat verantwoordelijk is voor ligandbinding en een cytoplasmatische staart die verantwoordelijk is voor de binding van signaalmoleculen. De cytoplasmatische staart van PD-1 bevat twee op tyrosine gebaseerde signaalmotieven, een op tyrosine gebaseerd remmingsmotief van de immunoreceptor en een op tyrosine gebaseerd schakelmotief van de immunoreceptor. Na T-celstimulatie recruteert PD-1 de tyrosinefosfatasen, SHP-1 en SHP-2, naar het op tyrosine gebaseerde schakelaarmotief van de immunoreceptor in zijn cytoplasmatische staart, wat leidt tot de defosforylering van effectormoleculen zoals CD3 zeta (CD3ζ), proteïnekinase C-theta (PKCθ) en zeta-keten-geassocieerde proteïnekinase (ZAP70), die betrokken zijn bij de CD3 T-cel-signaleringscascade. Het mechanisme waarmee PD-1 T-celreacties downmoduleert is vergelijkbaar met, maar verschillend van, dat van CTLA-4, omdat beide moleculen een overlappende reeks signaaleiwitten reguleren. Als gevolg hiervan is de PD 1/PD-L1-route een aantrekkelijk doelwit voor therapeutische interventie bij verzamelbuiscarcinoom en renaal medullair carcinoom.

Enfortumab Vedotin Nectin-4 is een type I-transmembraaneiwit van 66 kDa dat behoort tot de Nectine-familie van adhesiemoleculen. Het bestaat uit een ECD met 3 Ig-achtige subdomeinen, een transmembraanhelix en een intracellulair gebied. Van nectines wordt gedacht dat ze Ca2+-onafhankelijke cel-celadhesie mediëren via zowel homofiele als heterofiele transinteracties op de knooppunten van de hechtingen, waar ze cadherines kunnen rekruteren en herschikkingen van het cytoskelet kunnen moduleren. De sequentie-identiteit van Nectin-4 met andere leden van de Nectin-familie is laag en varieert van 25% tot 30% in de ECD.

De 3 Ig-achtige subdomeinen in de ECD van Nectin-4 worden V, C1 en C2 genoemd. Het C1-domein is verantwoordelijk voor de cisplatine-interactie (homodimerisatie), terwijl V-domeinen van de meeste Nectine-moleculen bijdragen aan trans-interactie en cel-celadhesie.

Nectine-4 werd oorspronkelijk geïdentificeerd door bio-informatica en gekloond uit de menselijke luchtpijp. Bij mensen wordt Nectine-4 normaal gesproken tot expressie gebracht in keratinocyten van de huid, zweetklieren, haarzakjes, overgangsepitheel van de blaas, speekselklierkanalen, slokdarm, borst en maag. Nectine-4 werd geïdentificeerd als duidelijk opgereguleerd bij urotheelcarcinoom met behulp van onderdrukkende subtractieve hybridisatie op een verzameling urotheelcarcinoomspecimens. Immunohistochemische karakterisering van de expressie in meerdere tumormonsters toonde hoge niveaus van Nectine-4 aan bij blaas-, borst-, pancreas-, long-, eierstok- en andere vormen van kanker.

Enfortumab Vedotin in combinatie met Pembrolizumab. Het combineren van PD-1/PD-L1-remmers met een nieuwe therapie, zoals EV, kan de patiëntresultaten verbeteren. Gegevens uit preklinische onderzoeken met brentuximab vedotin (een CD30-gerichte ADC die dezelfde linker en MMAE-payload omvat als EV) tonen potentieel aan om ICD, antigeenpresentatie en tumorimmuuninfiltratie te induceren. Deze resultaten suggereren dat de effecten te wijten zijn aan MMAE. Er is aangetoond dat behandeling met brentuximab vedotin in vitro en in preklinische modellen kenmerken van ICD induceert. ICD wordt gekenmerkt door inductie van de stressreactie in het endoplasmatisch reticulum en de daaropvolgende presentatie aan het oppervlak van DAMPs-immuunstimulerende moleculen. Deze DAMPs induceren aangeboren immuunmigratie en activering in de micro-omgeving van de tumor.

Op basis van de potentiële versterking van de immuunrespons wordt verondersteld dat het combineren van EV met pembrolizumab zal resulteren in een verbeterde respons, leidend tot langdurige PFS en OS bij patiënten met Collecting Duct Carcinoma en Renal Medullary Carcinoma, met minimale overlappende toxiciteiten tussen de twee middelen.

RATIONALE VOOR HET PROEF EN DE GESELECTEERDE POPULATIE Niet-clear cell niercelcarcinomen (nccRCC) omvatten verschillende zeldzame en slecht beschreven ziekten. Onder hen vertegenwoordigt niermedullair carcinoom (RMNC) minder dan 0,5% en Collecting Duct Carcinoma (CDC) vertegenwoordigt 1% van alle niercelcarcinomen. Beide worden gekenmerkt door agressief klinisch gedrag en een bijzonder slechte prognose. Beide tumoren zijn ondervertegenwoordigd in prospectieve gerandomiseerde onderzoeken die voornamelijk het clear-cell histotype omvatten. Er is dus nog geen behandelingsstandaard voor deze zeldzame en agressieve histologieën gedefinieerd. Gebaseerd op de gegevens van een kleine fase II-studie met een respons van 23%, is de meest gebruikte eerstelijnstherapie in beide gevallen een op platina gebaseerde cytotoxische chemotherapie die het vermogen heeft om de ziekte onder controle te houden, maar slechts voor een beperkte tijd. Meer recentelijk heeft de prospectieve BONSAI-studie haar primaire eindpunt bereikt, waarbij de bemoedigende werkzaamheid van cabozantinib in de eerste lijn werd aangetoond met een objectieve respons (ORR) van 35% bij 25 patiënten met gemetastaseerde CDC (mCDC). Immuuncheckpointremmers (ICI) zoals Pembrolizumab in combinatie met tyrosinekinaseremmers worden nu aanbevolen als standaardzorgopties voor heldercellig niercelcarcinoom vanwege de relevante resultaten in termen van antitumoractiviteit en algehele overleving (OS). Gevallen van uitstekende respons op ICI worden in de literatuur ook gerapporteerd bij eerder behandelde mCDC-patiënten. Enfortumab Vedotin vertoonde bemoedigende activiteit bij verschillende tumortypen en liet, in combinatie met pembrolizumab, relevante resultaten zien in termen van ORR en PFS. Meer recentelijk heeft de combinatie van EV en pembrolizumab in het EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) onderzoek een dramatische verbetering aangetoond in de ORR bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine met lokaal gevorderd en gemetastaseerd urotheelcarcinoom, met een voorlopige ORR van 73% (95). % BI: 58, 85) ongeacht het PD-L1-expressieniveau.

Vanwege het werkingsmechanisme van Enfortumab Vedotin wordt de expressie van NECTIN-4 in CDC geanalyseerd in het CICERONE-onderzoek (NCT05372302). Niet-gepubliceerde resultaten van dit onderzoek stellen dat NECTIN-4 tot expressie komt in 30% van het CDC-weefsel. Bovendien is de biologie van CDC en van urotheelcarcinoom vergelijkbaar, en dit ondersteunt de expressie van NECTIN-4 bij deze weesziekte en de activiteit van EV.

Gebaseerd op de bemoedigende gegevens over het gebruik van ICI bij heldercellig niercelcarcinoom, veronderstellen de onderzoekers dat het bij deze histotypes nuttig kan zijn om de werking van geneesmiddelen die inwerken op het immuunsysteem in combinatie met antilichaam-geneesmiddelconjugaat diepgaander te evalueren. (ADC).

GEPLAND VERKENNEND BIOMARKERONDERZOEK De analyse van biomarkers is verkennend van aard en zal retrospectief worden uitgevoerd nadat de analyse van het hoofdonderzoek is voltooid. Weefselbeoordelingen omvatten de identificatie van somatische mutaties in CDC en de beoordeling van de mutatiebelasting door gerichte exoomanalyse, evenals de identificatie van transcriptfusies door RNA-sequencing.

Plasma en levensvatbare mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC) zullen worden geïsoleerd en bevroren bewaard voor daaropvolgende analyse. Het profiel van PBMC zal worden bestudeerd door middel van meerkleurige cytofluorimetrie (inclusief frequentie en activeringsstatus van antitumor- en immunosuppressieve celsubsets van zowel aangeboren als adaptieve immuniteit), geassocieerd met genexpressieprofilering en Cibersort-analyse voor het beoordelen van de activeringsstatus van de subsets van immuuncellen .