Пембролизумаб плюс энфортумаб ведотин при лечении собирательного протока и медуллярной карциномы почки (REPRINT)

ПРЕДПОСЫЛКИ ПЕМбролизумаб представляет собой мощное гуманизированное моноклональное антитело (mAb) иммуноглобулина G4 (IgG4) с высокой специфичностью связывания с рецептором запрограммированной гибели клеток 1 (PD 1), тем самым ингибируя его взаимодействие с лигандом 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1) и Лиганд клеточной гибели 2 (PD-L2). Согласно доклиническим данным in vitro, пембролизумаб обладает высоким сродством и мощной блокирующей рецепторы активностью в отношении PD 1. Пембролизумаб имеет приемлемый доклинический профиль безопасности и находится в клинической разработке в качестве внутривенного (ВВ) иммунотерапевтического средства для лечения запущенных злокачественных новообразований. Кейтруда® (пембролизумаб) показан для лечения пациентов по ряду показаний из-за механизма его действия по связыванию рецептора PD-1 на Т-клетке. Более подробную информацию о конкретных показаниях можно найти в брошюре Investigator (IB).

Энфортумаб Ведотин (EV) представляет собой ADC, состоящий из полностью человеческого каппа-мАт против нектина-4 IgG1, конъюгированного с низкомолекулярным агентом, разрушающим микротрубочки, MMAE, через расщепляемый протеазой малеимидокапроиловый линкер vc. Конъюгация происходит на остатках цистеина, которые составляют межцепочечные дисульфидные связи антитела, с образованием продукта с соотношением лекарственного средства к антителу примерно 3:8.

EV связывается с доменом V белка нектина-4. Согласно предполагаемому механизму действия препарат связывается с белком нектин-4 на поверхности клетки и интернализуется, вызывая протеолитическое расщепление линкера vc и внутриклеточное высвобождение ММАЕ. Свободный ММАЭ впоследствии нарушает полимеризацию тубулина и приводит к остановке митоза.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Пембролизумаб. Важность интактной функции иммунного надзора в контроле роста неопластических трансформаций известна уже несколько десятилетий. Накапливающиеся данные показывают корреляцию между инфильтрирующими опухоль лимфоцитами в раковой ткани и благоприятным прогнозом при различных злокачественных новообразованиях. В частности, наличие CD8+ Т-клеток и соотношение CD8+ эффекторных Т-клеток/FoxP3+ регуляторных Т-клеток (Т-рег) ​​коррелируют с улучшенным прогнозом и долгосрочной выживаемостью при солидных злокачественных новообразованиях, таких как рак яичников, колоректальный рак и поджелудочная железа. рак; гепатоцеллюлярная карцинома; злокачественная меланома; и почечно-клеточный рак. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, могут размножаться ex vivo и реинфузироваться, вызывая стойкие объективные опухолевые реакции при таких видах рака, как меланома.

Взаимодействие рецептора PD-1 и лиганда является основным путем, который опухоли используют для подавления иммунного контроля. Нормальная функция PD-1, экспрессируемая на клеточной поверхности активированных Т-клеток в здоровых условиях, заключается в подавлении нежелательных или чрезмерных иммунных реакций, включая аутоиммунные реакции. PD-1 (кодируемый геном Pdcd1) является членом суперсемейства иммуноглобулинов (Ig), связанным с кластером дифференцировки 28 (CD28) и цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA-4), который, как было показано, отрицательно регулирует рецептор антигена. передача сигнала при взаимодействии его лигандов (PD L1 и/или PD-L2).

Структура мышиного PD-1 установлена. PD-1 и члены его семейства представляют собой трансмембранные гликопротеины типа I, содержащие домен Ig-вариабельного типа (тип IgV), ответственный за связывание лиганда, и цитоплазматический хвост, ответственный за связывание сигнальных молекул. Цитоплазматический хвост PD-1 содержит 2 сигнальных мотива на основе тирозина, мотив ингибирования на основе тирозина иммунорецептора и мотив переключения на основе тирозина иммунорецептора. После стимуляции Т-клеток PD-1 привлекает тирозинфосфатазы SHP-1 и SHP-2 к мотиву переключения иммунорецептора на основе тирозина в его цитоплазматическом хвосте, что приводит к дефосфорилированию эффекторных молекул, таких как CD3 zeta (CD3ζ), протеинкиназа C-тета (PKCθ) и протеинкиназа, ассоциированная с зета-цепью (ZAP70), которые участвуют в каскаде передачи сигналов CD3 Т-клеток. Механизм, с помощью которого PD-1 подавляет ответы Т-клеток, аналогичен механизму CTLA-4, но отличается от него, поскольку обе молекулы регулируют перекрывающийся набор сигнальных белков. Как следствие, путь PD 1/PD-L1 является привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства при карциноме собирательных протоков и медуллярном раке почки.

Энфортумаб Ведотин Нектин-4 представляет собой трансмембранный белок типа I массой 66 кДа, принадлежащий к семейству молекул адгезии нектина. Он состоит из ECD, содержащего 3 Ig-подобных субдомена, трансмембранную спираль и внутриклеточную область. Считается, что нектины опосредуют Ca2+-независимую межклеточную адгезию посредством как гомофильных, так и гетерофильных транс-взаимодействий в слипчивых соединениях, где они могут рекрутировать кадгерины и модулировать перестройки цитоскелета. Идентичность последовательностей нектина-4 с другими членами семейства нектинов низкая и колеблется от 25% до 30% в ECD.

Три Ig-подобных субдомена в ECD нектина-4 обозначены V, C1 и C2. Домен C1 отвечает за взаимодействие цисплатина (гомодимеризацию), тогда как домены V большинства молекул нектина способствуют транс-взаимодействию и межклеточной адгезии.

Нектин-4 был первоначально идентифицирован с помощью биоинформатики и клонирован из трахеи человека. У людей нектин-4 обычно экспрессируется в кератиноцитах кожи, потовых железах, волосяных фолликулах, переходном эпителии мочевого пузыря, протоках слюнных желез, пищеводе, молочной железе и желудке. Нектин-4 был идентифицирован как заметно повышенный уровень экспрессии при уротелиальной карциноме с использованием супрессивной субтрактивной гибридизации на пуле образцов уротелиальной карциномы. Иммуногистохимическая характеристика экспрессии в нескольких образцах опухолей продемонстрировала высокие уровни нектина-4 при раке мочевого пузыря, молочной железы, поджелудочной железы, легких, яичников и других раковых заболеваниях.

Энфортумаб Ведотин в комбинации с пембролизумабом. Сочетание ингибиторов PD-1/PD-L1 с новой терапией, такой как ЭВ, может улучшить результаты лечения пациентов. Данные доклинических исследований брентуксимаба ведотина (CD30-направленный ADC, содержащий тот же линкер и полезную нагрузку MMAE, что и EV), показывают потенциальную способность индуцировать ICD, презентацию антигена и иммунную инфильтрацию опухоли. Эти результаты позволяют предположить, что эти эффекты обусловлены ММАЭ. Было показано, что лечение брентуксимабом ведотином in vitro и на доклинических моделях вызывает признаки ИКД. ИКД характеризуется индукцией стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума и последующей презентацией на поверхности иммуностимулирующих молекул DAMP. Эти DAMP индуцируют миграцию и активацию врожденного иммунитета в микроокружение опухоли.

На основании потенциального усиления иммунного ответа предполагается, что сочетание ЭВ с пембролизумабом приведет к улучшению ответа, что приведет к увеличению ВБП и ОВ у пациентов с карциномой собирательных протоков и медуллярной карциномой почки с минимальной перекрывающейся токсичностью между двумя препаратами.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОТДЕЛЬНАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Несветлоклеточный почечно-клеточный рак (nccRCC) включает несколько редких и плохо описанных заболеваний. Среди них медуллярный рак почки (RMNC) составляет менее 0,5%, а рак собирательных трубочек (CDC) составляет 1% от всех почечно-клеточных карцином. Оба характеризуются агрессивным клиническим поведением и особенно плохим прогнозом. Обе опухоли недостаточно представлены в проспективных рандомизированных исследованиях, включающих преимущественно светлоклеточный гистотип. Таким образом, стандарт лечения этих редких и агрессивных гистологий еще не определен. По данным небольшого исследования II фазы с ответами 23%, наиболее часто используемой терапией первой линии в обоих случаях является цитотоксическая химиотерапия на основе платины, которая способна контролировать заболевание, но только в течение ограниченного времени. Совсем недавно проспективное исследование BONSAI достигло своей основной конечной точки, показав обнадеживающую эффективность кабозантиниба в первой линии с объективным ответом (ЧОО) 35% у 25 пациентов с метастатическим CDC (mCDC). Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), такие как пембролизумаб в сочетании с ингибиторами тирозинкиназы, теперь рекомендуются в качестве стандартных вариантов лечения светлоклеточного почечно-клеточного рака из-за соответствующих результатов с точки зрения противоопухолевой активности и общей выживаемости (ОВ). В литературе сообщается о случаях отличного ответа на ICI также у пациентов, ранее проходивших лечение mCDC. Энфортумаб Ведотин продемонстрировал обнадеживающую активность при различных типах опухолей, а в сочетании с пембролизумабом показал соответствующие результаты с точки зрения ЧОО и ВБП. Совсем недавно комбинация EV и пембролизумаба в исследовании EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) продемонстрировала резкое улучшение ЧОО у пациентов с местно-распространенной и метастатической уротелиальной карциномой, не подпадающих под действие цисплатина, с предварительным ЧОО 73% (95 % ДИ: 58, 85) независимо от уровня экспрессии PD-L1.

В связи с механизмом действия энфортумаба ведотина экспрессия NECTIN-4 при CDC анализируется в исследовании CICERONE (NCT05372302). Неопубликованные результаты этого исследования показывают, что NECTIN-4 экспрессируется в 30% тканей CDC. Более того, биология CDC и уротелиальной карциномы схожа, и это подтверждает экспрессию NECTIN-4 при этом орфанном заболевании и активность EV.

Основываясь на обнадеживающих данных об использовании ICI при светлоклеточном почечно-клеточном раке, исследователи предполагают, что на этих гистотипах может быть полезно более глубоко оценить действие препаратов, действующих на иммунную систему, в сочетании с конъюгатом антитело-лекарственное средство. (АЦП).

ПЛАНИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БИОМАРКЕРОВ Анализ биомаркеров носит исследовательский характер и будет проводиться ретроспективно после завершения основного анализа исследования. Оценка тканей будет включать выявление соматических мутаций в CDC и оценку мутационной нагрузки с помощью целенаправленного анализа экзома, а также выявление слияний транскриптов с помощью секвенирования РНК.

Плазма и жизнеспособные мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) будут выделены и сохранены в замороженном виде для последующего анализа. РВМС будут изучать профиль иммунных клеток с помощью многоцветной цитофлуориметрии (включая частоту и состояние активации подпопуляций противоопухолевых и иммуносупрессивных клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета), связанного с профилированием экспрессии генов и анализом Cibersort для оценки состояния активации подпопуляций иммунных клеток. .