Pembrolizumab más enfortumab vedotin en el carcinoma del conducto colector y medular renal (REPRINT)

ANTECEDENTES El pembrolizumab es un potente anticuerpo monoclonal (mAb) inmunoglobulina G4 (IgG4) humanizado con alta especificidad de unión al receptor de muerte celular programada 1 (PD 1), inhibiendo así su interacción con el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) y el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1). ligando de muerte celular 2 (PD-L2). Según datos preclínicos in vitro, pembrolizumab tiene una alta afinidad y una potente actividad bloqueadora del receptor para la EP 1. Pembrolizumab tiene un perfil de seguridad preclínico aceptable y está en desarrollo clínico como inmunoterapia intravenosa (IV) para neoplasias malignas avanzadas. Keytruda® (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes en diversas indicaciones debido a su mecanismo de acción para unirse al receptor PD-1 en las células T. Para obtener más detalles sobre indicaciones específicas, consulte el folleto del investigador (IB).

Enfortumab Vedotin (EV) es un ADC compuesto por un mAb kappa anti-Nectin-4 IgG1 completamente humano conjugado con el agente disruptor de microtúbulos de molécula pequeña, MMAE, a través de un conector maleimidocaproil vc escindible por proteasa. La conjugación tiene lugar en residuos de cisteína que comprenden los enlaces disulfuro entre cadenas del anticuerpo para producir un producto con una proporción de fármaco a anticuerpo de aproximadamente 3:8.

EV se une al dominio V de la proteína Nectin-4. En el supuesto mecanismo de acción, el fármaco se une a la proteína Nectina-4 en la superficie celular y se internaliza, provocando la escisión proteolítica del conector vc y la liberación intracelular de MMAE. Posteriormente, el MMAE libre interrumpe la polimerización de tubulina y conduce a la detención mitótica.

ANTECEDENTES FARMACÉUTICOS Y TERAPÉUTICOS

Pembrolizumab. La importancia de una función de vigilancia inmune intacta para controlar el crecimiento de transformaciones neoplásicas se conoce desde hace décadas. La evidencia acumulada muestra una correlación entre los linfocitos que se infiltran en el tejido canceroso y el pronóstico favorable en diversas neoplasias malignas. En particular, la presencia de células T CD8+ y la proporción de células T efectoras CD8+/células T reguladoras FoxP3+ (T-regs) se correlaciona con un mejor pronóstico y supervivencia a largo plazo en neoplasias malignas sólidas, como las de ovario, colorrectal y páncreas. cáncer; carcinoma hepatocelular; melanoma maligno; y carcinoma de células renales. Los linfocitos que se infiltran en tumores pueden expandirse ex vivo y reinfundirse, induciendo respuestas tumorales objetivas duraderas en cánceres como el melanoma.

La interacción receptor-ligando PD-1 es una vía importante secuestrada por los tumores para suprimir el control inmunológico. La función normal de PD-1, expresada en la superficie celular de las células T activadas en condiciones saludables, es modular a la baja las respuestas inmunitarias excesivas o no deseadas, incluidas las reacciones autoinmunes. PD-1 (codificado por el gen Pdcd1) es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig) relacionado con el grupo de diferenciación 28 (CD28) y la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) que se ha demostrado que regula negativamente el receptor de antígeno. señalización tras la participación de sus ligandos (PD L1 y/o PD-L2).

Se ha resuelto la estructura del PD-1 murino. PD-1 y los miembros de su familia son glicoproteínas transmembrana de tipo I que contienen un dominio de tipo Ig variable (tipo IgV) responsable de la unión del ligando y una cola citoplasmática responsable de la unión de moléculas de señalización. La cola citoplasmática de PD-1 contiene 2 motivos de señalización basados ​​en tirosina, un motivo de inhibición basado en tirosina de inmunorreceptor y un motivo de interruptor basado en tirosina de inmunorreceptor. Después de la estimulación de las células T, PD-1 recluta las tirosina fosfatasas, SHP-1 y SHP-2, al motivo de interruptor inmunorreceptor basado en tirosina dentro de su cola citoplasmática, lo que lleva a la desfosforilación de moléculas efectoras como CD3 zeta (CD3ζ), la proteína quinasa C-theta (PKCθ) y la proteína quinasa asociada a la cadena zeta (ZAP70), que participan en la cascada de señalización de las células T CD3. El mecanismo por el cual PD-1 modula negativamente las respuestas de las células T es similar, pero distinto, al de CTLA-4, porque ambas moléculas regulan un conjunto superpuesto de proteínas de señalización. Como consecuencia, la vía PD 1/PD-L1 es un objetivo atractivo para la intervención terapéutica en el carcinoma del conducto colector y el carcinoma medular renal.

Enfortumab Vedotin Nectin-4 es una proteína transmembrana de tipo I de 66 kDa que pertenece a la familia de moléculas de adhesión Nectin. Está compuesto por un ECD que contiene 3 subdominios similares a Ig, una hélice transmembrana y una región intracelular. Se cree que las nectinas median la adhesión célula-célula independiente de Ca2+ a través de interacciones trans tanto homofílicas como heterófilas en las uniones adherentes donde pueden reclutar cadherinas y modular los reordenamientos citoesqueléticos. La identidad de secuencia de Nectin-4 con otros miembros de la familia Nectin es baja y oscila entre el 25% y el 30% en el ECD.

Los 3 subdominios similares a Ig en el ECD de Nectin-4 se denominan V, C1 y C2. El dominio C1 es responsable de la interacción con cisplatino (homodimerización), mientras que los dominios V de la mayoría de las moléculas de nectina contribuyen a la interacción trans y la adhesión célula-célula.

La nectina-4 fue identificada originalmente mediante bioinformática y clonada a partir de tráquea humana. En los seres humanos, la nectina-4 normalmente se expresa en los queratinocitos de la piel, las glándulas sudoríparas, los folículos pilosos, el epitelio de transición de la vejiga, los conductos de las glándulas salivales, el esófago, la mama y el estómago. Se identificó que la nectina-4 estaba marcadamente regulada positivamente en el carcinoma urotelial mediante hibridación sustractiva de supresión en un conjunto de muestras de carcinoma urotelial. La caracterización inmunohistoquímica de la expresión en múltiples muestras de tumores demostró niveles elevados de nectina-4 en cánceres de vejiga, mama, páncreas, pulmón, ovario y otros.

Enfortumab Vedotin en combinación con pembrolizumab. La combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con una terapia novedosa, como EV, puede mejorar los resultados de los pacientes. Los datos de estudios preclínicos de brentuximab vedotin (un ADC dirigido a CD30 que comprende el mismo conector y carga útil MMAE que EV) muestran potencial para inducir ICD, presentación de antígenos e infiltración inmune tumoral. Estos resultados sugieren que los efectos se deben al MMAE. Se ha demostrado que el tratamiento con brentuximab vedotin in vitro y en modelos preclínicos induce características distintivas de ICD. El ICD se caracteriza por la inducción de la respuesta al estrés del retículo endoplásmico y la posterior presentación en la superficie de moléculas inmunoestimulantes DAMP. Estos DAMP inducen la migración y activación inmune innata hacia el microambiente tumoral.

Con base en la posible mejora de la respuesta inmune, se plantea la hipótesis de que la combinación de EV con pembrolizumab dará como resultado una mejor respuesta que conducirá a una SSP y SG prolongadas en pacientes con carcinoma del conducto colector y carcinoma medular renal con toxicidades mínimas superpuestas entre los 2 agentes.

FUNDAMENTO DEL ENSAYO Y DE LA POBLACIÓN SELECCIONADA Los carcinomas de células renales de células no claras (nccRCC) comprenden varias enfermedades raras y poco descritas. Entre ellos, el carcinoma medular renal (RMNC) representa menos del 0,5% y el carcinoma de los conductos colectores (CDC) representa el 1% de todos los carcinomas de células renales. Ambos se caracterizan por un comportamiento clínico agresivo y un pronóstico particularmente malo. Ambos tumores están subrepresentados en ensayos prospectivos aleatorizados que incluyen predominantemente histotipo de células claras. Por lo tanto, aún no se ha definido un estándar de tratamiento para estas histologías raras y agresivas. Según los datos de un pequeño estudio de fase II con respuestas del 23%, la terapia de primera línea más utilizada en ambos casos es una quimioterapia citotóxica a base de platino que tiene la capacidad de controlar la enfermedad pero solo por un tiempo limitado. Más recientemente, el ensayo prospectivo BONSAI alcanzó su criterio de valoración principal y mostró una eficacia alentadora de cabozantinib en primera línea con una respuesta objetiva (ORR) del 35 % en 25 pacientes con CDC metastásico (mCDC). Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI), como el pembrolizumab en combinación con inhibidores de tirosina quinasa, ahora se recomiendan como opciones de atención estándar para el carcinoma de células renales de células claras debido a los resultados relevantes en términos de actividad antitumoral y supervivencia general (SG). En la literatura también se informan casos de excelente respuesta a ICI en pacientes con mCDC tratados previamente. Enfortumab Vedotin mostró una actividad alentadora en diferentes tipos de tumores y cuando se combinó con pembrolizumab mostró resultados relevantes en términos de ORR y PFS. Más recientemente, la combinación de EV y pembrolizumab en el estudio EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) ha demostrado una mejora espectacular en la TRO en pacientes no elegibles para cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado y metastásico, con una TRO preliminar del 73% (95 % IC: 58, 85) independientemente del nivel de expresión de PD-L1.

Debido al mecanismo de acción de Enfortumab Vedotin, la expresión de NECTIN-4 en CDC está bajo análisis en el ensayo CICERONE (NCT05372302). Los resultados no publicados de este ensayo afirman que NECTIN-4 se expresa en el 30% del tejido CDC. Además, la biología del CDC y del carcinoma urotelial es similar, lo que respalda la expresión de NECTIN-4 en esta enfermedad huérfana y la actividad de EV.

A partir de los datos alentadores sobre el uso de ICI en el carcinoma de células renales de células claras, los investigadores plantean la hipótesis de que en estos histotipos puede ser útil evaluar con más profundidad la acción de los fármacos que actúan sobre el sistema inmunológico en combinación con el conjugado anticuerpo-fármaco (ADC).

INVESTIGACIÓN EXPLORATORIA PLANIFICADA DE BIOMARCADORES El análisis de biomarcadores es exploratorio por naturaleza y se realizará retrospectivamente una vez completado el análisis del estudio principal. Las evaluaciones de tejidos incluirán la identificación de mutaciones somáticas en CDC y la evaluación de la carga mutacional mediante análisis de exoma enfocado, así como la identificación de fusiones de transcripciones mediante secuenciación de ARN.

El plasma y las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) viables se aislarán y almacenarán congelados para su posterior análisis. Se estudiarán las PBMC para determinar el perfil de las células inmunitarias mediante citofluorimetría multicolor (incluida la frecuencia y el estado de activación de los subconjuntos de células antitumorales e inmunosupresoras de la inmunidad innata y adaptativa), asociado con perfiles de expresión genética y análisis Cibersort para evaluar el estado de activación de los subconjuntos de células inmunitarias. .