集合管癌および腎髄様癌におけるペムブロリズマブとエンフォルツマブ ベドチンの併用 (REPRINT)

背景 ペムブロリズマブは、プログラム細胞死 1 (PD 1) 受容体への結合特異性が高く、プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) との相互作用を阻害し、プログラムされた細胞死リガンド 1 (PD-L1) との相互作用を阻害する強力なヒト化免疫グロブリン G4 (IgG4) モノクローナル抗体 (mAb) です。細胞死リガンド 2 (PD-L2)。 前臨床の in vitro データに基づくと、ペムブロリズマブは PD 1 に対して高い親和性と強力な受容体遮断活性を示します。ペムブロリズマブは許容できる前臨床安全性プロファイルを備えており、進行悪性腫瘍に対する静脈内 (IV) 免疫療法として臨床開発中です。 Keytruda® (ペムブロリズマブ) は、T 細胞上の PD-1 受容体に結合する作用機序により、多くの適応症にわたる患者の治療に適応されています。 特定の適応症の詳細については、Investigator パンフレット (IB) を参照してください。

Enfortumab Vedotin (EV) は、プロテアーゼで切断可能なマレイミドカプロイル vc リンカーを介して小分子微小管破壊剤 MMAE に結合した完全ヒト抗ネクチン 4 IgG1 カッパ mAb で構成される ADC です。 抗体の鎖間ジスルフィド結合を構成するシステイン残基上で結合が起こり、薬物と抗体の比率が約 3:8 の製品が得られます。

EVはネクチン-4タンパク質のVドメインに結合します。 推定される作用機序では、薬物は細胞表面のネクチン-4タンパク質に結合して内部移行し、vcリンカーのタンパク質分解的切断とMMAEの細胞内放出を引き起こします。 その後、遊離MMAEはチューブリンの重合を妨害し、有糸分裂停止を引き起こします。

薬学および治療の背景

ペンブロリズマブ。 腫瘍性変化の増殖を制御する上で、無傷の免疫監視機能が重要であることは数十年前から知られています。 蓄積されている証拠により、がん組織内の腫瘍浸潤リンパ球とさまざまな悪性腫瘍における良好な予後との間に相関関係があることが示されています。 特に、CD8+ T 細胞の存在と CD8+ エフェクター T 細胞/FoxP3+ 制御性 T 細胞 (T-reg) の比率は、卵巣、結腸直腸、膵臓などの固形悪性腫瘍における予後の改善と長期生存と相関しています。癌;肝細胞癌;悪性黒色腫。そして腎細胞がん。 腫瘍浸潤リンパ球は体外で増殖させて再注入することができ、黒色腫などのがんにおいて永続的な客観的な腫瘍反応を誘導します。

PD-1 受容体とリガンドの相互作用は、免疫制御を抑制するために腫瘍によってハイジャックされる主要な経路です。 健康な状態下で活性化された T 細胞の細胞表面に発現される PD-1 の通常の機能は、自己免疫反応を含む不要なまたは過剰な免疫反応を下方調節することです。 PD-1 (遺伝子 Pdcd1 によってコードされる) は、分化クラスター 28 (CD28) および抗原受容体を負に制御することが示されている細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (CTLA-4) に関連する免疫グロブリン (Ig) スーパーファミリーのメンバーです。リガンド (PD L1 および/または PD-L2) の結合によるシグナル伝達。

マウス PD-1 の構造が解明されました。 PD-1 とそのファミリーメンバーは、リガンド結合を担う Ig 可変型 (IgV 型) ドメインとシグナル伝達分子の結合を担う細胞質尾部を含む I 型膜貫通糖タンパク質です。 PD-1 の細胞質尾部には、2 つのチロシンベースのシグナル伝達モチーフ、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ、および免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフが含まれています。 T細胞刺激後、PD-1はチロシンホスファターゼであるSHP-1およびSHP-2をその細胞質尾部内の免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフに動員し、CD3ゼータ（CD3ζ）などのエフェクター分子の脱リン酸化を引き起こします。プロテインキナーゼ C-θ (PKCθ) およびゼータ鎖関連プロテインキナーゼ (ZAP70) は、CD3 T 細胞シグナル伝達カスケードに関与します。 PD-1 が T 細胞応答を下方調節する機構は、CTLA-4 の機構と似ていますが、CTLA-4 とは異なります。これは、両方の分子が重複するシグナル伝達タンパク質のセットを制御するためです。 結果として、PD 1/PD-L1 経路は、集合管癌および腎髄様癌における治療介入の魅力的な標的となります。

Enfortumab Vedotin Nectin-4 は、接着分子のネクチン ファミリーに属する 66 kDa の I 型膜貫通タンパク質です。 これは、3 つの Ig 様サブドメイン、膜貫通ヘリックス、および細胞内領域を含む ECD で構成されています。 ネクチンは、接着接合部における同種親和性および異好性トランス相互作用の両方を介して、Ca2+ 非依存性の細胞間接着を媒介すると考えられており、ネクチンはカドヘリンを動員し、細胞骨格の再構成を調節することができます。 ネクチン-4 の他のネクチンファミリーメンバーに対する配列同一性は低く、ECD では 25% ～ 30% の範囲です。

ネクチン-4 の ECD 内の 3 つの Ig 様サブドメインは、V、C1、および C2 と呼ばれます。 C1 ドメインはシスプラチン相互作用 (ホモ二量体化) に関与しますが、ほとんどのネクチン分子の V ドメインはトランス相互作用と細胞間接着に寄与します。

ネクチン-4 はもともとバイオインフォマティクスによって同定され、ヒトの気管からクローン化されました。 ヒトでは、ネクチン-4は通常、皮膚のケラチノサイト、汗腺、毛包、膀胱移行上皮、唾液腺管、食道、乳房、および胃で発現されます。 ネクチン 4 は、尿路上皮癌標本のプールに対するサプレッション サブトラクティブ ハイブリダイゼーションを使用して、尿路上皮癌において顕著に上方制御されていることが確認されました。 複数の腫瘍標本における発現の免疫組織化学的特徴付けにより、膀胱がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、卵巣がんおよびその他のがんにおいて高レベルのネクチン-4 が示された。

エンフォルツマブ ベドチンとペンブロリズマブの併用。 PD-1/PD-L1 阻害剤と EV などの新しい治療法を組み合わせると、患者の転帰が改善される可能性があります。 ブレンツキシマブ ベドチン (EV と同じリンカーと MMAE ペイロードを含む CD30 指向性 ADC) の前臨床研究のデータは、ICD、抗原提示、および腫瘍免疫浸潤を誘導する可能性を示しています。 これらの結果は、その影響が MMAE によるものであることを示唆しています。 インビトロおよび前臨床モデルにおけるブレンツキシマブ ベドチンによる治療は、ICD の特徴を誘発することが示されています。 ICD は、小胞体ストレス応答の誘導とその後の DAMP 免疫刺激分子の表面提示によって特徴付けられます。 これらの DAMP は、腫瘍微小環境への自然免疫の移動と活性化を誘導します。

免疫応答の潜在的な増強に基づいて、EVとペムブロリズマブの併用により、2つの薬剤間の重複する毒性が最小限に抑えられ、集合管癌および腎髄様癌の患者におけるPFSおよびOSの延長につながる応答の改善がもたらされるという仮説が立てられています。

試験および選択された集団の根拠 非明細胞腎細胞癌 (nccRCC) には、まれで説明が不十分ないくつかの疾患が含まれます。 そのうち、腎髄様癌 (RMNC) はすべての腎細胞癌の 0.5% 未満に相当し、集合管癌 (CDC) は 1% に相当します。 どちらも攻撃的な臨床行動と特定の予後不良を特徴としています。 どちらの腫瘍も、主に明細胞組織型を含む前向きランダム化試験では過小評価されています。 したがって、これらのまれで進行性の組織型に対する標準的な治療法はまだ定義されていません。 反応率23％の小規模な第II相試験のデータに基づくと、どちらの場合でも第一選択療法としてよく使われるのは、疾患を制御する能力があるが期間限定であるプラチナベースの細胞傷害性化学療法である。 最近では、前向きBONSAI試験が主要評価項目を達成し、転移性CDC（mCDC）患者25名において、一次治療におけるカボザンチニブの客観的奏効率（ORR）が35％という心強い有効性を示しました。 ペムブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害剤（ICI）とチロシンキナーゼ阻害剤の併用は、抗腫瘍活性と全生存率（OS）の観点から関連する結果が得られたため、現在、明細胞腎細胞がんの標準治療の選択肢として推奨されています。 以前に治療を受けたmCDC患者においても、ICIに対して優れた反応を示した症例が文献で報告されている。 エンフォルツマブ ベドチンは、さまざまな腫瘍タイプで有望な活性を示し、ペムブロリズマブと組み合わせると、ORR および PFS の点で関連する結果が示されました。 最近では、EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) 研究における EV とペムブロリズマブの併用により、シスプラチン不適格の局所進行性および転移性尿路上皮癌患者における ORR の劇的な改善が実証され、予備的な ORR は 73% (95) でした。 % CI: 58, 85) PD-L1 発現レベルに関係なく。

Enfortumab Vedotin の作用機序により、CDC における NECTIN-4 の発現は CICERONE 試験 (NCT05372302) で分析中です。 この試験の未発表の結果では、NECTIN-4 が CDC 組織の 30% で発現していると述べられています。 さらに、CDC と尿路上皮癌の生物学は類似しており、これはこの孤児疾患における NECTIN-4 の発現と EV の活性を裏付けています。

研究者らは、腎明細胞癌におけるICIの使用に関する有望なデータに基づいて、これらの組織型において、抗体薬物複合体と​​組み合わせて免疫系に作用する薬物の作用をより詳細に評価することが有用である可能性があると仮説を立てています。 (ADC)。

計画された探索的なバイオマーカー研究 バイオマーカーの分析は本質的に探索的なものであり、主要な研究分析が完了した後に遡及的に実行されます。 組織評価には、CDC における体細胞変異の同定と、集中的エキソーム解析による変異負荷の評価、および RNA シークエンシングによる転写産物融合の同定が含まれます。

血漿および生存末梢血単核球 (PBMC) は分離され、その後の分析のために冷凍保存されます。 PBMC は、遺伝子発現プロファイリングおよび免疫細胞サブセットの活性化状態を評価するための Cibersort 分析と関連して、多色サイトフルオリメトリー (自然免疫と適応免疫の両方の抗腫瘍細胞および免疫抑制細胞サブセットの頻度と活性化状態を含む) によって免疫細胞プロファイルについて研究されます。 。