Pembrolizumab Plus Enfortumab Vedotin i indsamlingskanal og nyremarvkarcinom (REPRINT)

BAGGRUND Pembrolizumab er et potent humaniseret immunoglobulin G4 (IgG4) monoklonalt antistof (mAb) med høj specificitet for binding til den programmerede celledød 1 (PD 1) receptor, hvilket hæmmer dets interaktion med programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) og programmeret. celledødsligand 2 (PD-L2). Baseret på prækliniske in vitro-data har pembrolizumab høj affinitet og potent receptorblokerende aktivitet for PD 1. Pembrolizumab har en acceptabel præklinisk sikkerhedsprofil og er i klinisk udvikling som en intravenøs (IV) immunterapi til fremskredne maligniteter. Keytruda® (pembrolizumab) er indiceret til behandling af patienter på tværs af en række indikationer på grund af dets virkningsmekanisme til at binde PD-1-receptoren på T-cellen. For flere detaljer om specifikke indikationer henvises til Investigator-brochuren (IB).

Enfortumab Vedotin (EV) er en ADC bestående af et fuldt humant anti-Nectin-4 IgG1 kappa mAb konjugeret til det lille molekyle mikrotubuli-forstyrrende middel, MMAE, via en proteasespaltelig maleimidocaproyl vc-linker. Konjugering finder sted på cysteinrester, der omfatter antistoffets interkæde-disulfidbindinger for at give et produkt med et lægemiddel-til-antistof-forhold på ca. 3:8.

EV binder til V-domænet af Nectin-4-protein. I den formodede virkningsmekanisme binder lægemidlet til Nectin-4-proteinet på celleoverfladen og internaliseres, hvilket forårsager proteolytisk spaltning af vc-linkeren og intracellulær frigivelse af MMAE. Frit MMAE forstyrrer efterfølgende tubulinpolymerisering og fører til mitotisk standsning.

FARMACEUTISK OG TERAPEUTISK BAGGRUND

Pembrolizumab. Betydningen af ​​intakt immunovervågningsfunktion til at kontrollere udvækst af neoplastiske transformationer har været kendt i årtier. Akkumulerende beviser viser en sammenhæng mellem tumorinfiltrerende lymfocytter i kræftvæv og gunstig prognose ved forskellige maligniteter. Især tilstedeværelsen af ​​CD8+ T-celler og forholdet mellem CD8+ effektor T-celler/FoxP3+ regulatoriske T-celler (T-regs) korrelerer med forbedret prognose og langsigtet overlevelse i solide maligniteter, såsom ovarie-, kolorektal- og pancreas Kræft; hepatocellulært karcinom; malignt melanom; og nyrecellekarcinom. Tumorinfiltrerende lymfocytter kan ekspanderes ex vivo og reinfunderes, hvilket inducerer holdbare objektive tumorresponser i kræftformer såsom melanom.

PD-1-receptor-ligand-interaktionen er en hovedvej kapret af tumorer for at undertrykke immunkontrol. Den normale funktion af PD-1, udtrykt på celleoverfladen af ​​aktiverede T-celler under sunde forhold, er at nedmodulere uønskede eller overdrevne immunresponser, herunder autoimmune reaktioner. PD-1 (kodet af genet Pdcd1) er et immunoglobulin (Ig) superfamiliemedlem relateret til cluster of differentiation 28 (CD28) og cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4), som har vist sig at regulere antigenreceptor negativt signalering ved engagement af dets ligander (PD L1 og/eller PD-L2).

Strukturen af ​​murint PD-1 er blevet løst. PD-1 og dets familiemedlemmer er type I transmembrane glycoproteiner indeholdende et domæne af Ig-variabel type (IgV-type) ansvarlig for ligandbinding og en cytoplasmatisk hale ansvarlig for binding af signalmolekyler. Den cytoplasmatiske hale af PD-1 indeholder 2 tyrosin-baserede signalmotiver, et immunoreceptor-tyrosin-baseret inhiberingsmotiv og et immunoreceptor-tyrosin-baseret switch-motiv. Efter T-cellestimulering rekrutterer PD-1 tyrosinphosphataserne, SHP-1 og SHP-2, til det immunoreceptor-tyrosinbaserede switch-motiv i dens cytoplasmatiske hale, hvilket fører til dephosphorylering af effektormolekyler såsom CD3 zeta (CD3ζ), proteinkinase C-theta (PKCθ) og zeta-kæde-associeret proteinkinase (ZAP70), som er involveret i CD3 T-celle signaleringskaskaden. Mekanismen, hvormed PD-1 nedmodulerer T-celle-responser, ligner, men adskiller sig fra, den af ​​CTLA-4, fordi begge molekyler regulerer et overlappende sæt af signalproteiner. Som en konsekvens heraf er PD 1/PD-L1-vejen et attraktivt mål for terapeutisk intervention ved indsamling af kanalkarcinom og nyremarvkarcinom.

Enfortumab Vedotin Nectin-4 er et 66 kDa type I transmembranprotein, der tilhører Nectin-familien af ​​adhæsionsmolekyler. Den er sammensat af en ECD indeholdende 3 Ig-lignende subdomæner, en transmembran helix og en intracellulær region. Nektiner menes at mediere Ca2+-uafhængig celle-celleadhæsion via både homofile og heterofile trans-interaktioner ved adherens-forbindelser, hvor de kan rekruttere cadheriner og modulere cytoskeletomlægninger. Sekvensidentiteten af ​​Nectin-4 til andre Nectin-familiemedlemmer er lav og varierer fra 25 % til 30 % i ECD.

De 3 Ig-lignende underdomæner i ECD af Nectin-4 er betegnet V, C1 og C2. C1-domænet er ansvarligt for cisplatin-interaktion (homodimerisering), mens V-domæner af de fleste Nectin-molekyler bidrager til trans-interaktion og celle-celleadhæsion.

Nectin-4 blev oprindeligt identificeret ved bioinformatik og klonet fra human luftrør. Hos mennesker udtrykkes nectin-4 normalt i keratinocytter i huden, svedkirtler, hårsække, overgangsepitelet i blæren, spytkirtelkanaler, spiserør, bryst og mave. Nectin-4 blev identificeret som markant opreguleret i urothelial carcinom ved anvendelse af suppression subtraktiv hybridisering på en pulje af urothelial carcinomprøver. Immunhistokemisk karakterisering af ekspression i flere tumorprøver viste høje niveauer af nectin-4 i blære-, bryst-, bugspytkirtel-, lunge-, ovarie- og andre cancerformer.

Enfortumab Vedotin i kombination med Pembrolizumab. Kombination af PD-1/PD-L1-hæmmere med en ny behandling, såsom EV, kan forbedre patientresultaterne. Data fra prækliniske undersøgelser af brentuximab vedotin (en CD30-rettet ADC, der omfatter samme linker og MMAE-nyttelast som EV), viser potentiale til at inducere ICD, antigenpræsentation og tumorimmuninfiltration. Disse resultater tyder på, at virkningerne skyldes MMAE. Behandling med brentuximab vedotin in vitro og i prækliniske modeller har vist sig at inducere kendetegn ved ICD. ICD er karakteriseret ved induktion af det endoplasmatiske retikulums stressrespons og efterfølgende overfladepræsentation af DAMPs immunstimulerende molekyler. Disse DAMP'er inducerer medfødt immunmigrering og aktivering ind i tumormikromiljøet.

Baseret på den potentielle forstærkning af immunrespons, antages det, at kombination af EV med pembrolizumab vil resultere i forbedret respons, der fører til forlænget PFS og OS hos patienter med Collecting Duct Carcinoma og Renal Medullær Carcinoma med minimal overlappende toksicitet mellem de 2 midler.

RATIONALE FOR FORSØGET OG UDVALGT POPULATION Ikke-klarcellede nyrecellekarcinomer (nccRCC) omfatter flere sjældne og dårligt beskrevne sygdomme. Blandt dem repræsenterer nyremarvkarcinom (RMNC) mindre end 0,5 % og Collecting Duct Carcinoma (CDC) repræsenterer 1 % af alle nyrecellekarcinomer. Begge er karakteriseret ved en aggressiv klinisk adfærd og en særlig dårlig prognose. Begge tumorer er underrepræsenteret i prospektive randomiserede forsøg, der overvejende inkluderer clear-celle histotype. En standard for behandling af disse sjældne og aggressive histologier er således ikke blevet defineret endnu. Baseret på data fra et lille fase II studie med responser på 23 %, er den mere anvendte førstelinjebehandling i begge tilfælde en platinbaseret cytotoksisk kemoterapi, der har evnen til at kontrollere sygdommen, men kun i en begrænset periode. For nylig opfyldte det prospektive BONSAI-studie sit primære endepunkt, der viste opmuntrende effektivitet af cabozantinib i første linje med en objektiv respons (ORR) på 35 % hos 25 patienter med metastatisk CDC (mCDC). Immun-checkpoint-hæmmere (ICI) såsom Pembrolizumab i kombination med tyrosinkinase-hæmmere anbefales nu som standard-of-care muligheder for clear-cell renal cell carcinom på grund af de relevante resultater med hensyn til antitumoraktivitet og samlet overlevelse (OS). Tilfælde af fremragende respons på ICI er rapporteret i litteraturen også hos tidligere behandlede mCDC-patienter. Enfortumab Vedotin viste opmuntrende aktivitet i forskellige tumortyper, og når det kombineres med pembrolizumab viste relevante resultater med hensyn til ORR og PFS. For nylig har kombinationen af ​​EV og pembrolizumab i EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545)-undersøgelsen vist dramatisk forbedring af ORR hos cisplatin-ikke-kvalificerede patienter med lokalt fremskreden og metastatisk urothelial carcinom, med en foreløbig ORR på 95 73 % % CI: 58, 85) uanset PD-L1-ekspressionsniveau.

På grund af virkningsmekanismen af ​​Enfortumab Vedotin er ekspressionen af ​​NECTIN-4 i CDC under analyse i CICERONE-studiet (NCT05372302). Upublicerede resultater fra dette forsøg angiver, at NECTIN-4 udtrykkes i 30 % af CDC-vævet. Desuden er biologien af ​​CDC og af Urothelial Carcinoma ens, og dette understøtter ekspressionen af ​​NECTIN-4 i denne forældreløse sygdom og aktiviteten af ​​EV.

Baseret på de opmuntrende data vedrørende brugen af ​​ICI i klarcellet nyrecellecarcinom, antager efterforskerne, at det i disse histotyper kan være nyttigt at evaluere mere dybdegående virkningen af ​​lægemidler, der virker på immunsystemet i kombination med antistof-lægemiddelkonjugat. (ADC).

PLANLAGT UNDERSØGENDE BIOMARKØRFORSKNING Analyse af biomarkører er eksplorativ af natur og vil blive udført retrospektivt, efter at hovedundersøgelsesanalysen er afsluttet. Vævsvurderinger vil omfatte identifikation af somatiske mutationer i CDC og vurdering af mutationsbelastningen ved fokuseret exomanalyse, samt identifikation af transkriptfusioner ved RNA-sekventering.

Plasma og levedygtige perifere mononukleære blodceller (PBMC) vil blive isoleret og opbevaret frosset til efterfølgende analyse. PBMC vil blive undersøgt for immuncelleprofil ved flerfarvet cytofluorimetri (herunder frekvens og aktiveringstilstand af antitumor og immunsuppressive celleundergrupper af både medfødt og adaptiv immunitet), forbundet med genekspressionsprofilering og Cibersort-analyse til vurdering af aktiveringstilstanden af ​​immuncelleundergrupperne .