Pembrolitsumab Plus Enfortumab Vedotin kanava- ja munuaisydinsyövän hoidossa (REPRINT)

TAUSTA Pembrolitsumabi on voimakas humanisoitu immunoglobuliini G4 (IgG4) monoklonaalinen vasta-aine (mAb), joka sitoutuu erittäin spesifisesti ohjelmoituun solukuolema 1 (PD 1) -reseptoriin, mikä estää sen vuorovaikutusta ohjelmoidun solukuoleman ligandi 1 (PD-L1) ja ohjelmoidun solukuoleman kanssa. solukuoleman ligandi 2 (PD-L2). Prekliinisten in vitro -tietojen perusteella pembrolitsumabilla on korkea affiniteetti ja voimakas reseptoreja salpaava vaikutus PD 1:een. Pembrolitsumabilla on hyväksyttävä prekliininen turvallisuusprofiili, ja sitä kehitetään kliinisesti suonensisäisenä (IV) immunoterapiana edenneiden pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. Keytruda® (pembrolitsumabi) on tarkoitettu potilaiden hoitoon useissa käyttöaiheissa, koska sen toimintamekanismi sitoo T-solun PD-1-reseptoria. Lisätietoja erityisistä indikaatioista on tutkijan esitteessä (IB).

Enfortumabivedotiini (EV) on ADC, joka koostuu täysin ihmisen anti-nektiini-4 IgG1-kappa-mAb:stä, joka on konjugoitu pienimolekyyliseen mikrotubuluksia hajottavaan aineeseen, MMAE:hen, proteaasin pilkkoutuvan maleimidokaproyyli-vc-linkkerin kautta. Konjugaatio tapahtuu kysteiinitähteissä, jotka käsittävät vasta-aineen ketjujen väliset disulfidisidokset, jolloin saadaan tuote, jonka lääkkeen suhde vasta-aineeseen on noin 3:8.

EV sitoutuu Nectin-4-proteiinin V-domeeniin. Oletetussa vaikutusmekanismissa lääkeaine sitoutuu nektiini-4-proteiiniin solun pinnalla ja sisäistyy aiheuttaen vc-linkkerin proteolyyttistä pilkkoutumista ja MMAE:n solunsisäistä vapautumista. Vapaa MMAE häiritsee myöhemmin tubuliinin polymerisaation ja johtaa mitoottiseen pysähtymiseen.

FARMASEUTTISET JA TERAPEUTTISET TAUSTAA

pembrolitsumabi. Ehjän immuunivalvontatoiminnon merkitys neoplastisten transformaatioiden uloskasvun hallinnassa on ollut tiedossa vuosikymmeniä. Kertyvä näyttö osoittaa korrelaation kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien välillä syöpäkudoksessa ja suotuisan ennusteen välillä eri pahanlaatuisissa kasvaimissa. Erityisesti CD8+-T-solujen läsnäolo ja CD8+-efektori-T-solujen/FoxP3+-säätely-T-solujen (T-regs) suhde korreloi parantuneen ennusteen ja pitkäaikaisen eloonjäämisen kanssa kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa, kuten munasarja-, kolorektaalisissa ja haimassa. syöpä; hepatosellulaarinen karsinooma; pahanlaatuinen melanooma; ja munuaissolusyöpä. Kasvaimeen infiltroivia lymfosyyttejä voidaan laajentaa ex vivo ja infusoida uudelleen, mikä indusoi kestäviä objektiivisia kasvainvasteita syövissä, kuten melanoomassa.

PD-1-reseptori-ligandi-vuorovaikutus on tärkeä reitti, jonka kasvaimet kaappaavat immuunisäätelyn tukahduttamiseksi. Aktivoituneiden T-solujen pinnalla terveissä olosuhteissa ilmentyvän PD-1:n normaali tehtävä on vähentää ei-toivottuja tai liiallisia immuunivasteita, mukaan lukien autoimmuunireaktiot. PD-1 (Pdcd1-geenin koodaama) on immunoglobuliinien (Ig) superperheen jäsen, joka liittyy erilaistumisklusteriin 28 (CD28) ja sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvään proteiiniin 4 (CTLA-4), jonka on osoitettu säätelevän negatiivisesti antigeenireseptoria. signalointi sen ligandien (PD L1 ja/tai PD-L2) kytkeytymisen yhteydessä.

Hiiren PD-1:n rakenne on selvitetty. PD-1 ja sen perheenjäsenet ovat tyypin I transmembraanisia glykoproteiineja, jotka sisältävät Ig-variaabelityypin (IgV-tyypin) domeenin, joka vastaa ligandin sitoutumisesta, ja sytoplasmisen hännän, joka vastaa signalointimolekyylien sitoutumisesta. PD-1:n sytoplasminen häntä sisältää 2 tyrosiinipohjaista signalointimotiivia, immunoreseptorityrosiinipohjaisen estomotiivin ja immunoreseptorityrosiinipohjaisen kytkinmotiivin. T-solustimulaation jälkeen PD-1 värvää tyrosiinifosfataasit, SHP-1:n ja SHP-2:n, immuunireseptorin tyrosiinipohjaiseen kytkinmotiiviin sytoplasman hännän sisällä, mikä johtaa efektorimolekyylien, kuten CD3 zetan (CD3ζ), defosforyloitumiseen. proteiinikinaasi C-theta (PKCθ) ja zeta-ketjuun liittyvä proteiinikinaasi (ZAP70), jotka osallistuvat CD3 T-solujen signalointikaskadiin. Mekanismi, jolla PD-1 vähentää T-soluvasteita, on samanlainen, mutta erilainen kuin CTLA-4, koska molemmat molekyylit säätelevät päällekkäistä signaaliproteiinien sarjaa. Tämän seurauksena PD 1/PD-L1 -reitti on houkutteleva kohde terapeuttiselle interventiolle Collecting Duct Carcinoomassa ja munuaisydinsyövässä.

Enfortumab Vedotin Nectin-4 on 66 kDa:n tyypin I transmembraaniproteiini, joka kuuluu adheesiomolekyylien Nectin-perheeseen. Se koostuu ECD:stä, joka sisältää 3 Ig:n kaltaista alidomeenia, transmembraanisesta heliksistä ja solunsisäisestä alueesta. Nektiinien uskotaan välittävän Ca2+-riippumatonta solu-soluadheesiota sekä homofiilisen että heterofiilisen trans-vuorovaikutuksen kautta adhereeniliitoksissa, joissa ne voivat värvätä kadheriineja ja moduloida sytoskeletaalisia uudelleenjärjestelyjä. Nectin-4:n sekvenssi-identtisyys muihin nektiiniperheen jäseniin on alhainen ja vaihtelee 25 %:sta 30 %:iin ECD:ssä.

Nectin-4:n ECD:n kolme Ig:n kaltaista alidomeenia on merkitty V:ksi, C1:ksi ja C2:ksi. C1-domeeni on vastuussa sisplatiini-vuorovaikutuksesta (homodimerisaatiosta), kun taas useimpien nektiinimolekyylien V-domeenit edistävät trans-vuorovaikutusta ja solu-soluadheesiota.

Nektiini-4 tunnistettiin alun perin bioinformatiikkalla ja kloonattiin ihmisen henkitorvesta. Ihmisillä nektiini-4 ilmentyy normaalisti ihon keratinosyyteissä, hikirauhasissa, karvatupissa, virtsarakon siirtymäepiteelissä, sylkirauhaskanavissa, ruokatorvessa, rinnassa ja mahassa. Nektiini-4 tunnistettiin selvästi lisääntyneeksi uroteelisyövässä käyttämällä suppressio-subtraktiivista hybridisaatiota uroteliaalikarsinoomanäytteiden poolissa. Ekspression immunohistokemiallinen karakterisointi useissa kasvainnäytteissä osoitti korkeita nektiini-4-tasoja virtsarakon, rinta-, haima-, keuhko-, munasarja- ja muissa syövissä.

Enfortumabvedotiini yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa. PD-1/PD-L1-estäjien yhdistäminen uuteen hoitoon, kuten EV-hoitoon, voi parantaa potilaiden tuloksia. Tiedot prekliinisistä tutkimuksista brentuksimabivedotiinilla (CD30-ohjattu ADC, joka sisältää saman linkkerin ja MMAE-hyötykuorman kuin EV) osoittavat potentiaalin indusoida ICD:tä, antigeenin esittelyä ja kasvaimen immuuni-infiltraatiota. Nämä tulokset viittaavat siihen, että vaikutukset johtuvat MMAE:stä. Hoidon brentuksimabivedotiinilla in vitro ja prekliinisissä malleissa on osoitettu indusoivan ICD:n tunnusmerkkejä. ICD:lle on tunnusomaista endoplasmisen retikulumin stressivasteen induktio ja sitä seuraava DAMP:iden immuunijärjestelmää stimuloivien molekyylien esittely pinnalla. Nämä DAMP:t indusoivat synnynnäistä immuunivajetta ja aktivaatiota kasvaimen mikroympäristöön.

Immuunivasteen mahdollisen tehostumisen perusteella oletetaan, että EV:n yhdistäminen pembrolitsumabiin johtaa parantuneeseen vasteeseen, joka johtaa pitkittyneeseen PFS:ään ja OS:iin potilailla, joilla on Collecting Duct Carcinooma ja Munuaisydinkarsinooma sekä minimaaliset päällekkäiset toksisuudet näiden kahden aineen välillä.

KOKEELMAN PERUSTELUT JA VALITTU POPULAATIOT Epäkirkassoluiset munuaissolukarsinoomat (nccRCC) sisältävät useita harvinaisia ​​ja huonosti kuvattuja sairauksia. Näistä munuaisydinkarsinooman (RMNC) osuus on alle 0,5 % ja Collecting Duct Carcinoman (CDC) osuus kaikista munuaissolusyövistä. Molemmille on ominaista aggressiivinen kliininen käyttäytyminen ja erityisen huono ennuste. Molemmat kasvaimet ovat aliedustettuina tulevissa satunnaistetuissa tutkimuksissa, jotka sisältävät pääasiassa kirkkaan solun histotyyppiä. Näin ollen näiden harvinaisten ja aggressiivisten histologioiden hoitostandardia ei ole vielä määritelty. Pienen vaiheen II tutkimuksen tulosten perusteella, joiden vasteet olivat 23 %, molemmissa tapauksissa käytetyin ensilinjan hoito on platinapohjainen sytotoksinen kemoterapia, jolla on kyky hallita tautia, mutta vain rajoitetun ajan. Äskettäin tuleva BONSAI-tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtumansa, joka osoitti kabotsantinibin rohkaisevan tehokkuuden ensimmäisellä rivillä objektiivisella vasteella (ORR) 35 % 25 potilaalla, joilla oli metastaattinen CDC (mCDC). Immuunitarkistuspisteen estäjiä (ICI), kuten pembrolitsumabia yhdistelmänä tyrosiinikinaasin estäjien kanssa, suositellaan nyt tavalliseksi hoitovaihtoehdoksi kirkassoluisille munuaissolukarsinoomille, koska niillä on asiaankuuluvia tuloksia kasvainten vastaisen vaikutuksen ja kokonaiseloonjäämisen (OS) suhteen. Tapauksia erinomaisesta vasteesta ICI:lle on raportoitu kirjallisuudessa myös aiemmin hoidetuilla mCDC-potilailla. Enfortumabi Vedotin osoitti rohkaisevaa aktiivisuutta eri kasvaintyypeissä, ja yhdistettynä pembrolitsumabiin osoitti relevantteja tuloksia ORR:n ja PFS:n suhteen. Äskettäin EV- ja pembrolitsumabin yhdistelmä EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) -tutkimuksessa on osoittanut dramaattisen parannuksen ORR:ssa sisplatiiniin kelpaamattomilla potilailla, joilla on paikallisesti edennyt ja metastaattinen uroteelisyövä, alustavan ORR:n ollessa 73 % (95). % CI: 58, 85) PD-L1:n ilmentymistasosta riippumatta.

Enfortumabvedotinin vaikutusmekanismin vuoksi NECTIN-4:n ilmentymistä CDC:ssä analysoidaan CICERONE-tutkimuksessa (NCT05372302). Tämän kokeen julkaisemattomat tulokset osoittavat, että NECTIN-4 ekspressoituu 30 %:ssa CDC-kudoksesta. Lisäksi CDC:n ja uroteelisyövän biologia on samanlainen, ja tämä tukee NECTIN-4:n ilmentymistä tässä harvinaissairaudessa ja EV:n aktiivisuutta.

Perustuen rohkaiseviin tietoihin, jotka koskevat ICI:n käyttöä selkeässä solussa olevassa munuaissolukarsinoomassa, tutkijat olettavat, että näissä histotyypeissä voi olla hyödyllistä arvioida perusteellisemmin immuunijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden vaikutusta yhdessä vasta-aine-lääkekonjugaatin kanssa. (ADC).

SUUNNITELTU TUTKIMUSBIOMERKKITUTKIMUS Biomarkkerien analyysi on luonteeltaan tutkiva, ja se suoritetaan takautuvasti päätutkimuksen analyysin valmistuttua. Kudosarvioinnit sisältävät somaattisten mutaatioiden tunnistamisen CDC:ssä ja mutaatiokuorman arvioinnin fokusoidulla eksomianalyysillä sekä transkriptifuusioiden tunnistamisen RNA-sekvensoinnilla.

Plasma ja eläviä perifeerisen veren mononukleaarisoluja (PBMC) eristetään ja säilytetään pakastettuna myöhempää analyysiä varten. PBMC:tä tutkitaan immuunisoluprofiilin suhteen monivärisellä sytofluorimetrialla (mukaan lukien synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin antituumori- ja immunosuppressiivisten solualaryhmien esiintymistiheys ja aktivaatiotila), joka liittyy geenin ilmentymisen profilointiin ja Cibersort-analyysiin immuunisolualaryhmien aktivaatiotilan arvioimiseksi. .