Pembrolizumab Plus Enfortumab Vedotin dans le carcinome des canaux collecteurs et de la médullaire rénale (REPRINT)

CONTEXTE Le pembrolizumab est un puissant anticorps monoclonal (mAb) d'immunoglobuline humanisée G4 (IgG4) doté d'une haute spécificité de liaison au récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD 1), inhibant ainsi son interaction avec le ligand de mort cellulaire programmé 1 (PD-L1) et le récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1). ligand de mort cellulaire 2 (PD-L2). Sur la base de données précliniques in vitro, le pembrolizumab a une affinité élevée et une puissante activité de blocage des récepteurs pour la PD 1. Le pembrolizumab a un profil de sécurité préclinique acceptable et est en cours de développement clinique en tant qu'immunothérapie intraveineuse (IV) pour les tumeurs malignes avancées. Keytruda® (pembrolizumab) est indiqué pour le traitement de patients dans un certain nombre d'indications en raison de son mécanisme d'action consistant à se lier au récepteur PD-1 sur les lymphocytes T. Pour plus de détails sur des indications spécifiques, se référer à la brochure Investigateur (IB).

Enfortumab Vedotin (EV) est un ADC composé d'un mAb kappa anti-Nectine-4 IgG1 entièrement humain conjugué à l'agent perturbateur des microtubules à petite molécule, MMAE, via un lieur maléimidocaproyl vc clivable par protéase. La conjugaison a lieu sur les résidus de cystéine qui comprennent les liaisons disulfure interchaînes de l'anticorps pour donner un produit avec un rapport médicament/anticorps d'environ 3:8.

EV se lie au domaine V de la protéine Nectin-4. Dans le mécanisme d'action présumé, le médicament se lie à la protéine Nectine-4 à la surface des cellules et est internalisé, provoquant un clivage protéolytique du lieur vc et une libération intracellulaire de MMAE. Le MMAE libre perturbe ensuite la polymérisation de la tubuline et conduit à un arrêt mitotique.

CONTEXTE PHARMACEUTIQUE ET THÉRAPEUTIQUE

Pembrolizumab. L’importance d’une fonction de surveillance immunitaire intacte dans le contrôle de la croissance des transformations néoplasiques est connue depuis des décennies. De plus en plus de preuves montrent une corrélation entre les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans les tissus cancéreux et un pronostic favorable dans diverses tumeurs malignes. En particulier, la présence de lymphocytes T CD8+ et le rapport lymphocytes T effecteurs CD8+/cellules T régulatrices FoxP3+ (T-regs) sont en corrélation avec un pronostic amélioré et une survie à long terme dans les tumeurs malignes solides, telles que les tumeurs ovariennes, colorectales et pancréatiques. cancer; carcinome hépatocellulaire ; mélanome malin; et le carcinome rénal. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs peuvent être développés ex vivo et réinjectés, induisant ainsi des réponses tumorales objectives et durables dans des cancers tels que le mélanome.

L’interaction récepteur-ligand PD-1 est une voie majeure détournée par les tumeurs pour supprimer le contrôle immunitaire. La fonction normale du PD-1, exprimé à la surface des cellules T activées dans des conditions saines, est de moduler à la baisse les réponses immunitaires indésirables ou excessives, y compris les réactions auto-immunes. PD-1 (codé par le gène Pdcd1) est un membre de la superfamille des immunoglobulines (Ig) lié au groupe de différenciation 28 (CD28) et à la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) qui régule négativement le récepteur de l'antigène. signalisation lors de l'engagement de ses ligands (PD L1 et/ou PD-L2).

La structure du PD-1 murin a été résolue. PD-1 et les membres de sa famille sont des glycoprotéines transmembranaires de type I contenant un domaine de type Ig variable (type IgV) responsable de la liaison du ligand et une queue cytoplasmique responsable de la liaison des molécules de signalisation. La queue cytoplasmique de PD-1 contient 2 motifs de signalisation à base de tyrosine, un motif d'inhibition à base de tyrosine immunorécepteur et un motif de commutation à base de tyrosine immunorécepteur. Suite à la stimulation des lymphocytes T, PD-1 recrute les tyrosine phosphatases, SHP-1 et SHP-2, vers le motif de commutation à base de tyrosine de l'immunorécepteur dans sa queue cytoplasmique, conduisant à la déphosphorylation de molécules effectrices telles que CD3 zeta (CD3ζ), la protéine kinase C-thêta (PKCθ) et la protéine kinase associée à la chaîne zêta (ZAP70), qui sont impliquées dans la cascade de signalisation des lymphocytes T CD3. Le mécanisme par lequel PD-1 module à la baisse les réponses des lymphocytes T est similaire, mais distinct de celui de CTLA-4, car les deux molécules régulent un ensemble chevauchant de protéines de signalisation. En conséquence, la voie PD 1/PD-L1 est une cible attrayante pour une intervention thérapeutique dans le carcinome des canaux collecteurs et le carcinome médullaire rénal.

Enfortumab Vedotin Nectin-4 est une protéine transmembranaire de type I de 66 kDa qui appartient à la famille des molécules d'adhésion Nectine. Il est composé d'un ECD contenant 3 sous-domaines de type Ig, d'une hélice transmembranaire et d'une région intracellulaire. On pense que les nectines assurent l'adhésion cellule-cellule indépendante du Ca2+ via des trans-interactions homophiles et hétérophiles au niveau des jonctions adhérentes où elles peuvent recruter des cadhérines et moduler les réarrangements cytosquelettiques. L'identité de séquence de Nectin-4 par rapport aux autres membres de la famille Nectin est faible et varie de 25 % à 30 % dans l'ECD.

Les 3 sous-domaines de type Ig dans l'ECD de Nectin-4 sont désignés V, C1 et C2. Le domaine C1 est responsable de l'interaction cisplatine (homodimérisation), tandis que les domaines V de la plupart des molécules de nectine contribuent à l'interaction trans et à l'adhésion cellule-cellule.

La nectine-4 a été initialement identifiée par bioinformatique et clonée à partir de la trachée humaine. Chez l'homme, la nectine-4 est normalement exprimée dans les kératinocytes de la peau, des glandes sudoripares, des follicules pileux, de l'épithélium transitionnel de la vessie, des canaux des glandes salivaires, de l'œsophage, du sein et de l'estomac. La nectine-4 a été identifiée comme étant nettement régulée positivement dans le carcinome urothélial en utilisant une hybridation soustractive de suppression sur un pool d'échantillons de carcinome urothélial. La caractérisation immunohistochimique de l'expression dans plusieurs échantillons de tumeurs a démontré des taux élevés de nectine-4 dans les cancers de la vessie, du sein, du pancréas, du poumon, de l'ovaire et autres.

Enfortumab Vedotin en association avec le pembrolizumab. La combinaison des inhibiteurs PD-1/PD-L1 avec une nouvelle thérapie, telle que l'EV, peut améliorer les résultats pour les patients. Les données provenant d'études précliniques sur le brentuximab vedotin (un ADC dirigé par CD30 comprenant le même lieur et la même charge utile MMAE que l'EV) montrent le potentiel d'induire un DCI, une présentation de l'antigène et une infiltration immunitaire tumorale. Ces résultats suggèrent que les effets sont dus au MMAE. Il a été démontré que le traitement par brentuximab vedotin in vitro et dans des modèles précliniques induit des caractéristiques de la DCI. L'ICD est caractérisé par l'induction de la réponse au stress du réticulum endoplasmique et la présentation ultérieure en surface des molécules immunostimulatrices DAMP. Ces DAMP induisent une migration immunitaire innée et une activation dans le microenvironnement tumoral.

Sur la base de l'amélioration potentielle de la réponse immunitaire, on émet l'hypothèse que la combinaison d'EV avec le pembrolizumab entraînera une réponse améliorée conduisant à une SSP et une SG prolongées chez les patients atteints de carcinome des canaux collecteurs et de carcinome médullaire rénal avec un chevauchement minimal des toxicités entre les 2 agents.

JUSTIFICATION DE L'ESSAI ET POPULATION SÉLECTIONNÉE Les carcinomes rénaux à cellules non claires (nccRCC) comprennent plusieurs maladies rares et mal décrites. Parmi eux, le carcinome médullaire rénal (RMNC) représente moins de 0,5 % et le carcinome des canaux collecteurs (CDC) représente 1 % de tous les carcinomes à cellules rénales. Tous deux se caractérisent par un comportement clinique agressif et un pronostic particulièrement sombre. Les deux tumeurs sont sous-représentées dans les essais prospectifs randomisés incluant principalement l'histotype à cellules claires. Ainsi, une norme de traitement pour ces histologies rares et agressives n’a pas encore été définie. Sur la base des données d'une petite étude de phase II avec des réponses de 23 %, le traitement de première intention le plus utilisé dans les deux cas est une chimiothérapie cytotoxique à base de platine qui a la capacité de contrôler la maladie mais seulement pour une durée limitée. Plus récemment, l'essai prospectif BONSAI a atteint son critère d'évaluation principal, montrant une efficacité encourageante du cabozantinib en première intention avec une réponse objective (ORR) de 35 % chez 25 patients atteints de CDC métastatique (mCDC). Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) tels que le pembrolizumab en association avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont désormais recommandés comme options de soins standard pour le carcinome rénal à cellules claires en raison des résultats pertinents en termes d'activité antitumorale et de survie globale (SG). Des cas d'excellente réponse à l'ICI sont également rapportés dans la littérature chez des patients mCDC préalablement traités. L'Enfortumab Vedotin a montré une activité encourageante dans différents types de tumeurs et, lorsqu'il est associé au pembrolizumab, a montré des résultats pertinents en termes d'ORR et de SSP. Plus récemment, l'association d'EV et de pembrolizumab dans l'étude EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) a démontré une amélioration spectaculaire du TRO chez les patients non éligibles au cisplatine atteints d'un carcinome urothélial localement avancé et métastatique, avec un TRO préliminaire de 73 % (95 % IC : 58, 85) quel que soit le niveau d'expression de PD-L1.

En raison du mécanisme d'action de l'Enfortumab Vedotin, l'expression de NECTIN-4 dans les CDC est en cours d'analyse dans l'essai CICERONE (NCT05372302). Les résultats non publiés de cet essai indiquent que NECTIN-4 est exprimé dans 30 % des tissus CDC. De plus, la biologie du CDC et du carcinome urothélial est similaire, ce qui conforte l'expression de NECTIN-4 dans cette maladie orpheline et l'activité de l'EV.

Sur la base des données encourageantes concernant l'utilisation de l'ICI dans le carcinome rénal à cellules claires, les enquêteurs émettent l'hypothèse que dans ces histotypes, il peut être utile d'évaluer plus en profondeur l'action des médicaments qui agissent sur le système immunitaire en association avec un conjugué anticorps-médicament. (ADC).

RECHERCHE EXPLORATOIRE PRÉVUE SUR LES BIOMARQUEURS L'analyse des biomarqueurs est exploratoire par nature et sera effectuée rétrospectivement une fois l'analyse de l'étude principale terminée. Les évaluations tissulaires comprendront l'identification des mutations somatiques dans les CDC et l'évaluation de la charge mutationnelle par analyse ciblée de l'exome, ainsi que l'identification des fusions de transcrits par séquençage d'ARN.

Le plasma et les cellules mononucléées viables du sang périphérique (PBMC) seront isolés et conservés congelés pour une analyse ultérieure. Les PBMC seront étudiées pour le profil des cellules immunitaires par cytofluorimétrie multicolore (y compris la fréquence et l'état d'activation des sous-ensembles de cellules antitumorales et immunosuppressives de l'immunité innée et adaptative), associées au profilage de l'expression génique et à l'analyse Cibersort pour évaluer l'état d'activation des sous-ensembles de cellules immunitaires. .