Pembrolizumab Plus Enfortumab Vedotin i innsamlingskanal og nyremargkarsinom (REPRINT)

BAKGRUNN Pembrolizumab er et potent humanisert immunoglobulin G4 (IgG4) monoklonalt antistoff (mAb) med høy spesifisitet for binding til den programmerte celledød 1 (PD 1) reseptoren, og dermed hemmer dets interaksjon med programmert celledødsligand 1 (PD-L1) og programmert celledødsligand 2 (PD-L2). Basert på prekliniske in vitro-data har pembrolizumab høy affinitet og potent reseptorblokkerende aktivitet for PD 1. Pembrolizumab har en akseptabel preklinisk sikkerhetsprofil og er i klinisk utvikling som en intravenøs (IV) immunterapi for avanserte maligniteter. Keytruda® (pembrolizumab) er indisert for behandling av pasienter på tvers av en rekke indikasjoner på grunn av dens virkningsmekanisme for å binde PD-1-reseptoren på T-cellen. For mer informasjon om spesifikke indikasjoner, se etterforskerbrosjyren (IB).

Enfortumab Vedotin (EV) er en ADC som består av et fullt humant anti-Nectin-4 IgG1 kappa mAb konjugert til det småmolekylære mikrotubulusforstyrrende midlet, MMAE, via en protease-spaltbar maleimidocaproyl vc-linker. Konjugering finner sted på cysteinrester som omfatter disulfidbindingene mellom kjeder av antistoffet for å gi et produkt med et forhold mellom legemiddel og antistoff på omtrent 3:8.

EV binder seg til V-domenet til Nectin-4-protein. I den antatte virkningsmekanismen binder stoffet seg til Nectin-4-proteinet på celleoverflaten og internaliseres, noe som forårsaker proteolytisk spaltning av vc-linkeren og intracellulær frigjøring av MMAE. Fri MMAE forstyrrer deretter tubulinpolymerisasjonen og fører til mitotisk arrestasjon.

FARMASØYTISK OG TERAPEUTISK BAKGRUNN

Pembrolizumab. Betydningen av intakt immunovervåkingsfunksjon for å kontrollere utvekst av neoplastiske transformasjoner har vært kjent i flere tiår. Akkumulerende bevis viser en sammenheng mellom tumorinfiltrerende lymfocytter i kreftvev og gunstig prognose ved ulike maligniteter. Spesielt tilstedeværelsen av CD8+ T-celler og forholdet mellom CD8+ effektor T-celler/FoxP3+ regulatoriske T-celler (T-regs) korrelerer med forbedret prognose og langsiktig overlevelse ved solide maligniteter, slik som ovarie, kolorektal og bukspyttkjertel. kreft; hepatocellulært karsinom; ondartet melanom; og nyrecellekarsinom. Tumorinfiltrerende lymfocytter kan utvides ex vivo og reinfunderes, noe som induserer varige objektive tumorresponser ved kreft som melanom.

PD-1-reseptor-ligand-interaksjonen er en hovedvei kapret av svulster for å undertrykke immunkontroll. Den normale funksjonen til PD-1, uttrykt på celleoverflaten til aktiverte T-celler under friske forhold, er å nedmodulere uønskede eller overdrevne immunresponser, inkludert autoimmune reaksjoner. PD-1 (kodet av genet Pdcd1) er et immunoglobulin (Ig) superfamiliemedlem relatert til cluster of differentiation 28 (CD28) og cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4) som har vist seg å negativt regulere antigenreseptoren signalering ved engasjement av dens ligander (PD L1 og/eller PD-L2).

Strukturen til murin PD-1 er løst. PD-1 og dets familiemedlemmer er type I transmembrane glykoproteiner som inneholder et Ig-variabel type (IgV-type) domene ansvarlig for ligandbinding og en cytoplasmatisk hale som er ansvarlig for binding av signalmolekyler. Den cytoplasmatiske halen til PD-1 inneholder 2 tyrosinbaserte signalmotiver, et immunreseptor-tyrosinbasert inhiberingsmotiv og et immunreseptor-tyrosinbasert brytermotiv. Etter T-cellestimulering rekrutterer PD-1 tyrosinfosfatasene, SHP-1 og SHP-2, til det immunreseptor-tyrosinbaserte brytermotivet i dens cytoplasmatiske hale, noe som fører til defosforylering av effektormolekyler som CD3 zeta (CD3ζ), proteinkinase C-theta (PKCθ), og zeta-kjede-assosiert proteinkinase (ZAP70), som er involvert i CD3 T-cellesignaleringskaskaden. Mekanismen som PD-1 nedmodulerer T-celleresponser med, er lik, men forskjellig fra, den til CTLA-4, fordi begge molekylene regulerer et overlappende sett med signalproteiner. Som en konsekvens er PD 1/PD-L1-banen et attraktivt mål for terapeutisk intervensjon ved innsamling av kanalkarsinom og nyremedullært karsinom.

Enfortumab Vedotin Nectin-4 er et 66 kDa type I transmembranprotein som tilhører Nectin-familien av adhesjonsmolekyler. Den er sammensatt av en ECD som inneholder 3 Ig-lignende subdomener, en transmembranhelix og en intracellulær region. Nektiner antas å mediere Ca2+-uavhengig celle-celleadhesjon via både homofile og heterofile trans-interaksjoner ved adherens-kryss hvor de kan rekruttere cadheriner og modulere omorganisering av cytoskjelett. Sekvensidentiteten til Nectin-4 med andre Nectin-familiemedlemmer er lav og varierer fra 25 % til 30 % i ECD.

De 3 Ig-lignende underdomenene i ECD av Nectin-4 er betegnet V, C1 og C2. C1-domenet er ansvarlig for cisplatin-interaksjon (homodimerisering), mens V-domener til de fleste Nectin-molekyler bidrar til trans-interaksjon og celle-celleadhesjon.

Nectin-4 ble opprinnelig identifisert av bioinformatikk og klonet fra human luftrør. Hos mennesker uttrykkes Nectin-4 normalt i keratinocytter i huden, svettekjertler, hårsekker, overgangsepitel i blæren, spyttkjertelkanaler, spiserør, bryst og mage. Nectin-4 ble identifisert som markert oppregulert i urotelialt karsinom ved bruk av subtraktiv subtraktiv hybridisering på en samling av uroteliale karsinomprøver. Immunhistokjemisk karakterisering av ekspresjon i flere tumorprøver viste høye nivåer av Nectin-4 i blære-, bryst-, bukspyttkjertel-, lunge-, eggstokkreft og andre kreftformer.

Enfortumab Vedotin i kombinasjon med Pembrolizumab. Å kombinere PD-1/PD-L1-hemmere med en ny terapi, slik som EV, kan forbedre pasientresultatene. Data fra prekliniske studier av brentuximab vedotin (en CD30-rettet ADC som omfatter samme linker og MMAE nyttelast som EV), viser potensial til å indusere ICD, antigenpresentasjon og tumorimmuninfiltrasjon. Disse resultatene tyder på at effektene skyldes MMAE. Behandling med brentuximab vedotin in vitro og i prekliniske modeller har vist seg å indusere kjennetegn ved ICD. ICD er preget av induksjon av endoplasmatisk retikulums stressrespons og påfølgende overflatepresentasjon av DAMPs immunstimulerende molekyler. Disse DAMP-ene induserer medfødt immunmigrasjon og aktivering inn i tumormikromiljøet.

Basert på den potensielle forbedringen av immunrespons, antas det at kombinasjon av EV med pembrolizumab vil resultere i forbedret respons som fører til forlenget PFS og OS hos pasienter med samlende kanalkarsinom og nyremargkarsinom med minimal overlappende toksisitet mellom de 2 midlene.

BAKGRUNN FOR FORSØKET OG UTVALGT POPULASJON Ikke-klarcelle nyrecellekarsinomer (nccRCC) omfatter flere sjeldne og dårlig beskrevne sykdommer. Blant dem representerer nyremargkarsinom (RMNC) mindre enn 0,5 % og Collecting Duct Carcinoma (CDC) representerer 1 % av alle nyrecellekarsinomer. Begge er preget av en aggressiv klinisk atferd og en spesiell dårlig prognose. Begge svulstene er underrepresentert i prospektive randomiserte studier, hovedsakelig inkludert klarcellet histotype. En standard for behandling for disse sjeldne og aggressive histologiene er derfor ikke definert ennå. Basert på data fra en liten fase II-studie med responser på 23 %, er den mest brukte førstelinjebehandlingen i begge tilfeller en platinabasert cellegift som har evnen til å kontrollere sykdommen, men kun i en begrenset periode. Mer nylig møtte den prospektive BONSAI-studien sitt primære endepunkt som viste oppmuntrende effekt av cabozantinib i første linje med en objektiv respons (ORR) på 35 % hos 25 pasienter med metastatisk CDC (mCDC). Immunsjekkpunkthemmere (ICI) som Pembrolizumab i kombinasjon med tyrosinkinasehemmere anbefales nå som standardbehandlingsalternativer for klarcellet nyrecellekarsinom på grunn av relevante resultater når det gjelder antitumoraktivitet og total overlevelse (OS). Tilfeller av utmerket respons på ICI er rapportert i litteraturen også hos tidligere behandlede mCDC-pasienter. Enfortumab Vedotin viste oppmuntrende aktivitet i forskjellige tumortyper, og når det ble kombinert med pembrolizumab viste relevante resultater med hensyn til ORR og PFS. Nylig har kombinasjonen av EV og pembrolizumab i EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545)-studien vist dramatisk forbedring i ORR hos cisplatin-ikke kvalifiserte pasienter med lokalt avansert og metastatisk urotelialt karsinom, med en foreløpig ORR på 95 73 % % KI: 58, 85) uavhengig av PD-L1-ekspresjonsnivå.

På grunn av virkningsmekanismen til Enfortumab Vedotin er uttrykket av NECTIN-4 i CDC under analyse i CICERONE-studien (NCT05372302). Upubliserte resultater fra denne studien sier at NECTIN-4 er uttrykt i 30 % av CDC-vevet. Videre er biologien til CDC og urothelial karsinom lik, og dette støtter uttrykket av NECTIN-4 i denne foreldreløse sykdommen og aktiviteten til EV.

Basert på de oppmuntrende dataene angående bruk av ICI i klarcellet nyrecellekarsinom, antar etterforskerne at i disse histotypene kan det være nyttig å evaluere mer dyptgående virkningen av medikamenter som virker på immunsystemet i kombinasjon med Antibody-Drug Conjugate (ADC).

PLANLAGT UNDERSØKENDE BIOMARKØRFORSKNING Analyse på biomarkører er utforskende av natur og vil bli utført retrospektivt etter at hovedstudieanalysen er fullført. Vevsvurderinger vil inkludere identifisering av somatiske mutasjoner i CDC og vurdering av mutasjonsbelastningen ved fokusert eksomanalyse, samt identifisering av transkripsjonsfusjoner ved RNA-sekvensering.

Plasma og levedyktig perifert blod mononukleær celle (PBMC) vil bli isolert og lagret frosset for påfølgende analyse. PBMC vil bli studert for immuncelleprofil ved flerfarget cytofluorimetri (inkludert frekvens og aktiveringstilstand for antitumor og immunsuppressive celleundergrupper av både medfødt og adaptiv immunitet), assosiert med genekspresjonsprofilering og Cibersort-analyse for å vurdere aktiveringstilstanden til immuncelleundergruppene .