Pembrolizumabe mais Enfortumabe Vedotin no ducto coletor e carcinoma medular renal (REPRINT)

ANTECEDENTES O pembrolizumabe é um potente anticorpo monoclonal (mAb) de imunoglobulina humanizada G4 (IgG4) com alta especificidade de ligação ao receptor de morte celular programada 1 (PD 1), inibindo assim sua interação com o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) e programado ligante de morte celular 2 (PD-L2). Com base em dados pré-clínicos in vitro, o pembrolizumabe tem alta afinidade e potente atividade bloqueadora de receptores para DP 1. O pembrolizumabe tem um perfil de segurança pré-clínico aceitável e está em desenvolvimento clínico como imunoterapia intravenosa (IV) para malignidades avançadas. Keytruda® (pembrolizumabe) é indicado para o tratamento de pacientes em diversas indicações devido ao seu mecanismo de ação para ligar o receptor PD-1 nas células T. Para obter mais detalhes sobre indicações específicas, consulte o folheto do investigador (IB).

Enfortumab Vedotin (EV) é um ADC composto por um mAb kappa anti-Nectina-4 IgG1 totalmente humano conjugado com o agente de ruptura de microtúbulos de molécula pequena, MMAE, através de um ligante maleimidocaproil vc clivável por protease. A conjugação ocorre em resíduos de cisteína que compreendem as ligações dissulfeto intercadeias do anticorpo para produzir um produto com uma proporção de medicamento para anticorpo de aproximadamente 3:8.

EV se liga ao domínio V da proteína Nectina-4. No mecanismo de ação presumido, o fármaco liga-se à proteína Nectina-4 na superfície celular e é internalizado, causando clivagem proteolítica do ligante vc e liberação intracelular de MMAE. O MMAE livre subsequentemente interrompe a polimerização da tubulina e leva à parada mitótica.

ANTECEDENTES FARMACÊUTICOS E TERAPÊUTICOS

Pembrolizumabe. A importância da função de vigilância imunológica intacta no controle do crescimento de transformações neoplásicas é conhecida há décadas. Evidências acumuladas mostram uma correlação entre linfócitos infiltrantes de tumor no tecido canceroso e prognóstico favorável em várias doenças malignas. Em particular, a presença de células T CD8+ e a proporção de células T efetoras CD8+/células T reguladoras FoxP3+ (T-regs) correlacionam-se com melhor prognóstico e sobrevivência a longo prazo em malignidades sólidas, como ovário, colorretal e pancreático. Câncer; carcinoma hepatocelular; melanoma maligno; e carcinoma de células renais. Os linfócitos infiltrantes do tumor podem ser expandidos ex vivo e reinfundidos, induzindo respostas tumorais objetivas duráveis ​​em cânceres como o melanoma.

A interação receptor-ligante PD-1 é uma via importante sequestrada pelos tumores para suprimir o controle imunológico. A função normal do PD-1, expressa na superfície celular das células T ativadas em condições saudáveis, é modular negativamente as respostas imunes indesejadas ou excessivas, incluindo reações autoimunes. PD-1 (codificado pelo gene Pdcd1) é um membro da superfamília da imunoglobulina (Ig) relacionado ao cluster de diferenciação 28 (CD28) e à proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) que demonstrou regular negativamente o receptor de antígeno sinalização após o envolvimento de seus ligantes (PD L1 e/ou PD-L2).

A estrutura do PD-1 murino foi resolvida. PD-1 e seus membros da família são glicoproteínas transmembrana do tipo I contendo um domínio do tipo variável Ig (tipo IgV) responsável pela ligação do ligante e uma cauda citoplasmática responsável pela ligação de moléculas sinalizadoras. A cauda citoplasmática do PD-1 contém 2 motivos de sinalização baseados em tirosina, um motivo de inibição baseado em tirosina imunorreceptor e um motivo de troca baseado em tirosina imunorreceptor. Após a estimulação das células T, o PD-1 recruta as tirosina fosfatases, SHP-1 e SHP-2, para o motivo de troca imunorreceptor baseado em tirosina dentro de sua cauda citoplasmática, levando à desfosforilação de moléculas efetoras como CD3 zeta (CD3ζ), proteína quinase C-teta (PKCθ) e proteína quinase associada à cadeia zeta (ZAP70), que estão envolvidas na cascata de sinalização de células T CD3. O mecanismo pelo qual PD-1 modula negativamente as respostas das células T é semelhante, mas distinto, ao do CTLA-4, porque ambas as moléculas regulam um conjunto sobreposto de proteínas de sinalização. Como consequência, a via PD 1/PD-L1 é um alvo atraente para intervenção terapêutica no Carcinoma do Ducto Coletor e no Carcinoma Medular Renal.

Enfortumab Vedotin Nectin-4 é uma proteína transmembrana tipo I de 66 kDa que pertence à família Nectina de moléculas de adesão. É composto por um ECD contendo 3 subdomínios semelhantes a Ig, uma hélice transmembrana e uma região intracelular. Acredita-se que as nectinas medeiam a adesão célula-célula independente de Ca2 através de transinterações homofílicas e heterofílicas nas junções aderentes, onde podem recrutar caderinas e modular rearranjos do citoesqueleto. A identidade da sequência da Nectina-4 com outros membros da família da Nectina é baixa e varia de 25% a 30% no ECD.

Os 3 subdomínios semelhantes a Ig no ECD da Nectina-4 são designados V, C1 e C2. O domínio C1 é responsável pela interação da cisplatina (homodimerização), enquanto os domínios V da maioria das moléculas de Nectina contribuem para a interação trans e adesão célula-célula.

A nectina-4 foi originalmente identificada por bioinformática e clonada da traqueia humana. Em humanos, a Nectina-4 é normalmente expressa em queratinócitos da pele, glândulas sudoríparas, folículos capilares, epitélio transicional da bexiga, ductos das glândulas salivares, esôfago, mama e estômago. A nectina-4 foi identificada como marcadamente regulada positivamente no carcinoma urotelial usando hibridização subtrativa de supressão em um conjunto de amostras de carcinoma urotelial. A caracterização imuno-histoquímica da expressão em múltiplas amostras de tumor demonstrou altos níveis de Nectina-4 em cânceres de bexiga, mama, pâncreas, pulmão, ovário e outros.

Enfortumab Vedotin em combinação com Pembrolizumab. A combinação de inibidores PD-1/PD-L1 com uma nova terapia, como EV, pode melhorar os resultados dos pacientes. Dados de estudos pré-clínicos de brentuximabe vedotina (um ADC direcionado a CD30 compreendendo o mesmo ligante e carga útil de MMAE que EV) mostram potencial para induzir CDI, apresentação de antígeno e infiltração imune tumoral. Estes resultados sugerem que os efeitos são devidos ao MMAE. O tratamento com brentuximabe vedotina in vitro e em modelos pré-clínicos demonstrou induzir características de CDI. O CDI é caracterizado pela indução da resposta ao estresse do retículo endoplasmático e subsequente apresentação superficial de moléculas imunoestimuladoras de DAMPs. Esses DAMPs induzem migração e ativação imune inata no microambiente tumoral.

Com base no potencial aumento da resposta imune, levanta-se a hipótese de que a combinação de EV com pembrolizumabe resultará em uma resposta melhorada, levando a PFS e OS prolongadas em pacientes com Carcinoma do Ducto Coletor e Carcinoma Medular Renal com toxicidades mínimas sobrepostas entre os 2 agentes.

JUSTIFICATIVA DO TESTE E POPULAÇÃO SELECIONADA Os carcinomas de células renais de células não claras (nccRCC) compreendem várias doenças raras e mal descritas. Entre eles, o carcinoma medular renal (RMNC) representa menos de 0,5% e o carcinoma do ducto coletor (CDC) representa 1% de todos os carcinomas de células renais. Ambos são caracterizados por um comportamento clínico agressivo e um prognóstico particularmente desfavorável. Ambos os tumores estão sub-representados em ensaios prospectivos randomizados, incluindo predominantemente o histótipo de células claras. Assim, ainda não foi definido um padrão de tratamento para essas histologias raras e agressivas. Com base nos dados de um pequeno estudo de fase II com respostas de 23%, a terapia de primeira linha mais utilizada em ambos os casos é uma quimioterapia citotóxica à base de platina que tem a capacidade de controlar a doença, mas apenas por um tempo limitado. Mais recentemente, o estudo prospectivo BONSAI atingiu seu objetivo primário, mostrando eficácia encorajadora do cabozantinibe em primeira linha, com uma resposta objetiva (ORR) de 35% em 25 pacientes com CDC metastático (mCDC). Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICI), como o pembrolizumab em combinação com os inibidores da tirosina quinase, são agora recomendados como opções de tratamento padrão para o carcinoma de células renais de células claras devido aos resultados relevantes em termos de atividade antitumoral e sobrevivência global (SG). Casos de excelente resposta ao ICI são relatados na literatura também em pacientes com mCDC previamente tratados. Enfortumab Vedotin mostrou atividade encorajadora em diferentes tipos de tumor e quando combinado com pembrolizumab mostrou resultados relevantes em termos de ORR e PFS. Mais recentemente, a combinação de EV e pembrolizumabe no estudo EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) demonstrou melhora dramática na ORR em pacientes inelegíveis para cisplatina com carcinoma urotelial localmente avançado e metastático, com uma ORR preliminar de 73% (95 % IC: 58, 85) independentemente do nível de expressão de PD-L1.

Devido ao mecanismo de ação do Enfortumab Vedotin, a expressão de NECTIN-4 no CDC está em análise no ensaio CICERONE (NCT05372302). Resultados não publicados deste ensaio afirmam que NECTIN-4 é expresso em 30% do tecido CDC. Além disso, a biologia do CDC e do Carcinoma Urotelial é semelhante, e isto apoia a expressão da NECTIN-4 nesta doença órfã e a actividade do EV.

Com base nos dados encorajadores sobre o uso de ICI no carcinoma de células renais de células claras, os investigadores levantam a hipótese de que nestes histótipos pode ser útil avaliar com mais profundidade a ação de medicamentos que atuam no sistema imunológico em combinação com conjugado anticorpo-droga (ADC).

PESQUISA EXPLORATÓRIA PLANEJADA DE BIOMARCADORES A análise de biomarcadores é exploratória por natureza e será realizada retrospectivamente após a conclusão da análise do estudo principal. As avaliações teciduais incluirão a identificação de mutações somáticas no CDC e a avaliação da carga mutacional por análise focada de exoma, bem como a identificação de fusões de transcritos por sequenciamento de RNA.

Plasma e células mononucleares viáveis ​​do sangue periférico (PBMC) serão isoladas e armazenadas congeladas para análise posterior. PBMC serão estudados quanto ao perfil de células imunes por citofluorimetria multicolorida (incluindo frequência e estado de ativação de subconjuntos de células antitumorais e imunossupressoras de imunidade inata e adaptativa), associada ao perfil de expressão gênica e análise Cibersort para avaliar o estado de ativação dos subconjuntos de células imunes .