Pembrolizumab Plus Enfortumab Vedotin csatorna- és vese-medulláris karcinómában (REPRINT)

Háttér A pembrolizumab egy erős humanizált immunglobulin G4 (IgG4) monoklonális antitest (mAb), amely nagy specifitású kötődik a programozott sejthalál 1 (PD 1) receptorhoz, így gátolja a programozott sejthalál ligandum 1 (PD-L1) és programozott sejthalál ligandum kölcsönhatását. sejthalál ligandum 2 (PD-L2). A preklinikai in vitro adatok alapján a pembrolizumab nagy affinitással és erős receptorblokkoló hatással rendelkezik a PD 1-re. A pembrolizumab preklinikai biztonságossági profilja elfogadható, és klinikai fejlesztés alatt áll az előrehaladott rosszindulatú daganatok intravénás (IV) immunterápiájaként. A Keytruda® (pembrolizumab) számos indikáció esetén javallt betegek kezelésére, mivel hatásmechanizmusa a T-sejt PD-1 receptorához kötődik. A konkrét indikációkkal kapcsolatos további részletekért lásd a Vizsgáló brosúrát (IB).

Az enfortumab vedotin (EV) egy teljesen humán anti-Nectin-4 IgG1 kappa mAb-ből álló ADC, amely egy proteázzal hasítható maleimidocaproyl vc linkeren keresztül a kis molekulájú mikrotubulus-bontó szerhez, az MMAE-hez van konjugálva. A konjugáció az antitest láncközi diszulfidkötéseit tartalmazó cisztein-maradékokon megy végbe, így körülbelül 3:8 gyógyszer/antitest arányú terméket kapunk.

Az EV a Nectin-4 fehérje V doménjéhez kötődik. A feltételezett hatásmechanizmusban a gyógyszer a sejtfelszínen lévő Nectin-4 fehérjéhez kötődik és internalizálódik, ami a vc linker proteolitikus hasítását és az MMAE intracelluláris felszabadulását okozza. A szabad MMAE ezt követően megzavarja a tubulin polimerizációját, és mitotikus leálláshoz vezet.

GYÓGYSZERÉSZETI ÉS TERÁPIAI HÁTTÉR

pembrolizumab. Évtizedek óta ismert az ép immunfelügyeleti funkció jelentősége a neoplasztikus átalakulások kinövésének szabályozásában. A felhalmozódó bizonyítékok korrelációt mutatnak a rákos szövetben lévő tumorba infiltráló limfociták és a különböző rosszindulatú daganatok kedvező prognózisa között. Különösen a CD8+ T-sejtek jelenléte és a CD8+ effektor T-sejtek/FoxP3+ szabályozó T-sejtek (T-regek) aránya korrelál a jobb prognózissal és a hosszú távú túléléssel szilárd rosszindulatú daganatokban, például petefészek-, vastag- és végbél- és hasnyálmirigyben. rák; Májtumor; rosszindulatú melanoma; és vesesejtes karcinóma. A daganatba beszűrődő limfociták ex vivo szaporíthatók és újrainfundálhatók, tartós objektív tumorválaszt indukálva rákos megbetegedések, például melanoma esetén.

A PD-1 receptor-ligandum kölcsönhatás a daganatok által eltérített fő útvonal az immunkontroll elnyomása érdekében. A PD-1 normál funkciója, amely egészséges körülmények között az aktivált T-sejtek sejtfelszínén expresszálódik, a nem kívánt vagy túlzott immunválaszok, köztük az autoimmun reakciók leszabályozása. A PD-1 (a Pdcd1 gén által kódolt) egy immunglobulin (Ig) szupercsalád tagja, amely a 28-as differenciálódási klaszterhez (CD28) és a citotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein 4-hez (CTLA-4) kapcsolódik, amelyről kimutatták, hogy negatívan szabályozza az antigénreceptort jelátvitel a ligandumainak (PD L1 és/vagy PD-L2) kapcsolódása után.

Az egéreredetű PD-1 szerkezetét felbontották. A PD-1 és családtagjai I. típusú transzmembrán glikoproteinek, amelyek egy Ig-variábilis típusú (IgV típusú) domént tartalmaznak, amely a ligandumkötésért, valamint egy citoplazmatikus farkot tartalmaz, amely a jelátviteli molekulák megkötéséért felelős. A PD-1 citoplazmatikus farka 2 tirozin alapú jelátviteli motívumot, egy immunreceptor tirozin alapú gátlási motívumot és egy immunoreceptor tirozin alapú kapcsoló motívumot tartalmaz. A T-sejt-stimulációt követően a PD-1 a tirozin-foszfatázokat, az SHP-1-et és az SHP-2-t a citoplazmatikus farkában lévő immunoreceptor tirozin alapú kapcsoló motívumhoz toborozza, ami az effektormolekulák, például a CD3 zéta (CD3ζ) defoszforilációjához vezet. protein kináz C-theta (PKCθ) és zéta-lánchoz kapcsolódó protein kináz (ZAP70), amelyek részt vesznek a CD3 T-sejt jelátviteli kaszkádban. Az a mechanizmus, amellyel a PD-1 lemodulálja a T-sejt válaszokat, hasonló, de különbözik attól, mivel mindkét molekula a jelátviteli fehérjék átfedő sorozatát szabályozza. Következésképpen a PD 1/PD-L1 útvonal vonzó célpont a gyűjtőcsatorna-karcinóma és a vese-medulláris karcinóma terápiás beavatkozásához.

Az enfortumab vedotin A Nectin-4 egy 66 kDa-os I-es típusú transzmembrán fehérje, amely az adhéziós molekulák Nectin családjába tartozik. Egy ECD-ből áll, amely 3 Ig-szerű aldomént, egy transzmembrán hélixet és egy intracelluláris régiót tartalmaz. Úgy gondolják, hogy a nektinek közvetítik a Ca2+-független sejt-sejt adhéziót mind homofil, mind heterofil transz-kölcsönhatásokon keresztül az adherens csomópontokban, ahol kadherineket toborozhatnak és módosíthatják a citoszkeletális átrendeződéseket. A Nectin-4 szekvenciaazonossága más Nectin családtagokkal alacsony, és 25% és 30% között mozog az ECD-ben.

A Nectin-4 ECD-jében a 3 Ig-szerű aldomént V, C1 és C2 jelöléssel látják el. A C1 domén felelős a ciszplatin-kölcsönhatásért (homodimerizáció), míg a legtöbb nektinmolekula V-doménje hozzájárul a transz-kölcsönhatáshoz és a sejt-sejt adhézióhoz.

A nektin-4-et eredetileg bioinformatika azonosította, és emberi légcsőből klónozta. Emberben a nektin-4 általában a bőr keratinocitáiban, verejtékmirigyekben, szőrtüszőkben, a húgyhólyag átmeneti hámjában, nyálmirigycsatornákban, nyelőcsőben, mellben és gyomorban expresszálódik. A nektin-4-ről kimutatták, hogy az uroteliális karcinómában jelentősen felszabályozott, szuppressziós szubtraktív hibridizációt alkalmazva uroteliális karcinóma mintákon. Az expresszió immunhisztokémiai jellemzése több tumormintában a Nectin-4 magas szintjét mutatta húgyhólyag-, emlő-, hasnyálmirigy-, tüdő-, petefészek- és más daganatokban.

Enfortumab Vedotin pembrolizumabbal kombinációban. A PD-1/PD-L1 inhibitorok új terápiával, például EV-vel való kombinálása javíthatja a betegek kimenetelét. A brentuximab-vedotin (egy CD30 által irányított ADC, amely ugyanazt a linkert és MMAE hasznos terhelést tartalmazza, mint az EV) preklinikai vizsgálataiból származó adatok azt mutatják, hogy képes indukálni az ICD-t, az antigénprezentációt és a tumor immuninfiltrációját. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a hatások az MMAE-nek köszönhetők. A brentuximab-vedotinnal végzett kezelés in vitro és preklinikai modellekben kimutatták, hogy az ICD jellemzőit váltja ki. Az ICD-t az endoplazmatikus retikulum stresszválasz indukciója és ezt követő DAMP immunstimuláló molekulák felszíni bemutatása jellemzi. Ezek a DAMP-ok veleszületett immunmigrációt és aktiválást indukálnak a tumor mikrokörnyezetébe.

Az immunválasz lehetséges erősödése alapján feltételezhető, hogy az EV és pembrolizumab kombinálása jobb választ eredményez, ami elhúzódó PFS-hez és OS-hez vezet Collecting Duct Carcinomában és Vese medulláris karcinómában szenvedő betegeknél, minimális átfedő toxicitás mellett a két szer között.

A KÍSÉRLET ÉS A VÁLASZTOTT POPULÁCIÓ INDOKOLÁSA A nem tiszta sejtes vesesejtes karcinómák (nccRCC) számos ritka és rosszul leírt betegséget foglalnak magukban. Közülük a vese-medulláris karcinóma (RMNC) az összes vesesejtes karcinóma kevesebb mint 0,5%-át, a Collecting Duct Carcinoma (CDC) pedig 1%-át teszi ki. Mindkettőt agresszív klinikai viselkedés és különösen rossz prognózis jellemzi. Mindkét daganat alulreprezentált a prospektív randomizált vizsgálatokban, amelyek túlnyomórészt tiszta sejt hisztotípust tartalmaznak. Így ezeknek a ritka és agresszív szövettani kórképeknek a kezelésének standardja még nincs meghatározva. Egy kis fázisú II. vizsgálat adatai alapján, 23%-os válaszreakciókkal, mindkét esetben a leggyakrabban alkalmazott első vonalbeli terápia a platina alapú citotoxikus kemoterápia, amely képes kontrollálni a betegséget, de csak korlátozott ideig. A közelmúltban a prospektív BONSAI-vizsgálat teljesítette elsődleges végpontját, amely a kabozantinib biztató hatásosságát mutatta első vonalban 35%-os objektív válasz (ORR) mellett 25 metasztatikus CDC-ben (mCDC) szenvedő betegnél. Az immun-ellenőrzőpont-gátlók (ICI), mint például a pembrolizumab tirozin-kináz-inhibitorokkal kombinálva, a daganatellenes aktivitás és az általános túlélés (OS) tekintetében a megfelelő eredmények miatt a tisztasejtes vesesejtes karcinóma standard kezelési módjaként javasoltak. Az irodalomban olyan esetekről számolnak be, amikor az ICI-re kiválóan reagáltak korábban kezelt mCDC-betegeknél. Az enfortumab Vedotin biztató aktivitást mutatott különböző daganattípusokban, és pembrolizumabbal kombinálva releváns eredményeket mutatott az ORR és a PFS tekintetében. A közelmúltban az EV és pembrolizumab kombinációja az EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) vizsgálatban drámai javulást mutatott az ORR-ben a ciszplatinra nem alkalmas, lokálisan előrehaladott és áttétes uroteliális karcinómában szenvedő betegeknél, az előzetes ORR 73% (95). % CI: 58, 85) függetlenül a PD-L1 expressziós szintjétől.

Az Enfortumab Vedotin hatásmechanizmusa miatt a NECTIN-4 expresszióját a CDC-ben a CICERONE vizsgálatban (NCT05372302) elemzik. A kísérlet nem publikált eredményei szerint a NECTIN-4 a CDC szövet 30%-ában expresszálódik. Ezenkívül a CDC és az urotheliális karcinóma biológiája hasonló, és ez alátámasztja a NECTIN-4 expresszióját ebben az árva betegségben és az EV aktivitását.

Az ICI tiszta sejtes vesesejtes karcinómában történő alkalmazására vonatkozó biztató adatok alapján a kutatók azt feltételezik, hogy ezekben a hisztotípusokban hasznos lehet az immunrendszerre ható gyógyszerek hatásának alaposabb értékelése Antitest-Drog Konjugátummal kombinálva. (ADC).

TERVEZETT FELDOLGOZÓ BIOMARKER-KUTATÁS A biomarkerek elemzése természeténél fogva feltáró jellegű, és a fő vizsgálati elemzés befejezése után visszamenőlegesen kerül végrehajtásra. A szövetértékelések magukban foglalják a szomatikus mutációk azonosítását a CDC-ben és a mutációs terhelés értékelését fókuszált exomeanalízissel, valamint a transzkriptumfúziók azonosítását RNS-szekvenálással.

A plazmát és az életképes perifériás vér mononukleáris sejtjét (PBMC) izoláljuk és fagyasztva tároljuk a későbbi elemzéshez. A PBMC immunsejt-profilját többszínű citofluorimetriával (beleértve a veleszületett és adaptív immunitás daganatellenes és immunszuppresszív sejtalcsoportjainak gyakoriságát és aktiválási állapotát), génexpressziós profilalkotással és Cibersort-analízissel az immunsejt-alcsoportok aktiválási állapotának felmérésére vizsgálják. .