관 및 신장 수질 암종 수집에 대한 펨브롤리주맙과 엔포투맙 베도틴 (REPRINT)

배경 펨브롤리주맙은 프로그래밍된 세포사멸 1(PD1) 수용체에 결합하는 높은 특이성을 갖는 강력한 인간화 면역글로불린 G4(IgG4) 단클론 항체(mAb)로, 프로그래밍된 세포사멸 리간드 1(PD-L1) 및 프로그래밍된 세포사멸 리간드 1(PD-L1)과의 상호작용을 억제합니다. 세포사멸 리간드 2(PD-L2). 전임상 시험관 내 데이터에 따르면, 펨브롤리주맙은 PD 1에 대해 높은 친화력과 강력한 수용체 차단 활성을 가지고 있습니다. 펨브롤리주맙은 수용 가능한 전임상 안전성 프로파일을 갖고 있으며 진행성 악성종양에 대한 정맥(IV) 면역요법으로 임상 개발 중입니다. Keytruda®(펨브롤리주맙)는 T 세포의 PD-1 수용체에 결합하는 작용 메커니즘으로 인해 다양한 적응증에 걸쳐 환자 치료에 사용됩니다. 특정 적응증에 대한 자세한 내용은 조사자 브로셔(IB)를 참조하십시오.

Enfortumab Vedotin(EV)은 프로테아제 절단 가능한 말레이미도카프로일 vc 링커를 통해 소분자 미세소관 파괴제인 MMAE에 접합된 완전 인간 항-Nectin-4 IgG1 kappa mAb로 구성된 ADC입니다. 항체의 사슬 간 이황화 결합을 구성하는 시스테인 잔기에서 접합이 일어나 약 3:8의 약물 대 항체 비율을 갖는 생성물을 생성합니다.

EV는 Nectin-4 단백질의 V 도메인에 결합합니다. 추정되는 작용 기전에서 약물은 세포 표면의 Nectin-4 단백질에 결합하여 내부화되어 vc 링커의 단백질 분해 절단과 MMAE의 세포 내 방출을 유발합니다. 유리 MMAE는 이후 튜불린 중합을 방해하고 유사분열 정지를 유발합니다.

제약 및 치료 배경

펨브롤리주맙. 종양성 변형의 파생물을 제어하는 ​​데 온전한 면역 감시 기능의 중요성은 수십 년 동안 알려져 왔습니다. 축적된 증거는 암 조직의 종양 침윤 림프구와 다양한 악성 종양의 유리한 예후 사이의 상관 관계를 보여줍니다. 특히, CD8+ T 세포의 존재와 CD8+ 효과기 T 세포/FoxP3+ 조절 T 세포(T-reg)의 비율은 난소암, 대장암, 췌장암과 같은 고형 악성 종양의 예후 개선 및 장기 생존과 관련이 있습니다. 암; 간세포 암; 악성 흑색종; 및 신장 세포 암종. 종양 침윤 림프구는 생체외에서 확장되고 재주입되어 흑색종과 같은 암에서 지속적이고 객관적인 종양 반응을 유도할 수 있습니다.

PD-1 수용체-리간드 상호작용은 종양이 면역 조절을 억제하기 위해 이용하는 주요 경로입니다. 건강한 조건에서 활성화된 T 세포의 세포 표면에 발현되는 PD-1의 정상적인 기능은 자가면역 반응을 포함하여 원치 않거나 과도한 면역 반응을 하향 조절하는 것입니다. PD-1(Pdcd1 유전자에 의해 인코딩됨)은 분화 클러스터 28(CD28) 및 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)와 관련된 면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리 구성원으로 항원 수용체를 부정적으로 조절하는 것으로 나타났습니다. 리간드(PD L1 및/또는 PD-L2)의 결합 시 신호 전달.

쥐 PD-1의 구조가 해결되었습니다. PD-1과 그 계열 구성원은 리간드 결합을 담당하는 Ig-가변 유형(IgV 유형) 도메인과 신호 분자의 결합을 담당하는 세포질 꼬리를 포함하는 I형 막횡단 당단백질입니다. PD-1의 세포질 꼬리에는 2개의 티로신 기반 신호 전달 모티프, 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프 및 면역수용체 티로신 기반 스위치 모티프가 포함되어 있습니다. T 세포 자극 후, PD-1은 티로신 포스파타제인 SHP-1 및 SHP-2를 세포질 꼬리 내의 면역수용체 티로신 기반 스위치 모티프로 모집하여 CD3 제타(CD3ζ)와 같은 효과기 분자의 탈인산화를 유도합니다. CD3 T 세포 신호 전달 계통에 관여하는 단백질 키나제 C-세타(PKCθ) 및 제타 사슬 관련 단백질 키나제(ZAP70). PD-1이 T 세포 반응을 하향 조절하는 메커니즘은 CTLA-4의 메커니즘과 유사하지만 구별됩니다. 두 분자 모두 중첩되는 신호 단백질 세트를 조절하기 때문입니다. 결과적으로, PD 1/PD-L1 경로는 집합관 암종 및 신장 수질 암종의 치료 개입을 위한 매력적인 표적입니다.

Enfortumab Vedotin Nectin-4는 접착 분자의 Nectin 계열에 속하는 66 kDa 유형 I 막횡단 단백질입니다. 이는 3개의 Ig 유사 하위 도메인, 막관통 나선 및 세포내 영역을 포함하는 ECD로 구성됩니다. 넥틴은 카드헤린을 모집하고 세포골격 재배열을 조절할 수 있는 부착 접합부에서 동종친화성 및 이종친화성 상호작용을 통해 Ca2+ 독립적인 세포-세포 접착을 중재하는 것으로 생각됩니다. 다른 Nectin 계열 구성원에 대한 Nectin-4의 서열 동일성은 낮으며 ECD에서 25%~30% 범위입니다.

Nectin-4의 ECD에 있는 3개의 Ig 유사 하위 도메인은 V, C1 및 C2로 지정됩니다. C1 도메인은 시스플라틴 상호작용(동종이량체화)을 담당하는 반면, 대부분의 Nectin 분자의 V 도메인은 상호작용 및 세포-세포 접착에 기여합니다.

Nectin-4는 원래 생물정보학에 의해 식별되었으며 인간 기관에서 복제되었습니다. 인간의 경우 Nectin-4는 일반적으로 피부, 땀샘, 모낭, 방광의 이행상피, 타액관, 식도, 유방 및 위의 각질세포에서 발현됩니다. Nectin-4는 요로상피암종 표본 풀에서 억제 감산 혼성화를 사용하여 요로상피암종에서 현저하게 상향조절되는 것으로 확인되었습니다. 여러 종양 표본에서 발현의 면역조직화학적 특성 분석을 통해 방광암, 유방암, 췌장암, 폐암, 난소암 및 기타 암에서 높은 수준의 Nectin-4가 입증되었습니다.

엔포투맙 베도틴(펨브롤리주맙과 병용). PD-1/PD-L1 억제제를 EV와 같은 새로운 치료법과 결합하면 환자 결과가 개선될 수 있습니다. 브렌툭시맙 베도틴(EV와 동일한 링커 및 MMAE 페이로드를 포함하는 CD30 지향 ADC)의 전임상 연구 데이터는 ICD, 항원 제시 및 종양 면역 침윤을 유도할 가능성이 있음을 보여줍니다. 이러한 결과는 해당 효과가 MMAE로 인한 것임을 시사합니다. 시험관 내 및 전임상 모델에서 브렌툭시맙 베도틴을 사용한 치료는 ICD의 특징을 유발하는 것으로 나타났습니다. ICD는 소포체 스트레스 반응의 유도와 그에 따른 DAMP 면역 자극 분자의 표면 제시를 특징으로 합니다. 이러한 DAMP는 종양 미세환경으로의 선천적 면역 이동 및 활성화를 유도합니다.

면역 반응의 잠재적 강화에 기초하여, EV와 펨브롤리주맙을 병용하면 두 약물 간의 중복 독성을 최소화하면서 집합관암종 및 신장수질암종 환자의 PFS 및 전체생존(OS)이 연장되는 반응이 개선될 것이라는 가설이 세워졌습니다.

시험 및 선별 집단에 대한 근거 비투명 세포 신세포 암종(nccRCC)은 몇 가지 희귀하고 잘 기술되지 않은 질병으로 구성됩니다. 그중 신장수질암종(RMNC)은 0.5% 미만을 차지하고, 집합관암종(CDC)은 전체 신장세포암종의 1%를 차지합니다. 둘 다 공격적인 임상 행동과 특히 나쁜 예후가 특징입니다. 두 종양 모두 주로 투명 세포 조직형을 포함하는 전향적 무작위 시험에서 과소 대표됩니다. 따라서 이러한 희귀하고 공격적인 조직학에 대한 치료 표준은 아직 정의되지 않았습니다. 23%의 반응을 보인 소규모 2상 연구의 데이터에 따르면, 두 경우 모두에서 더 많이 사용되는 1차 치료법은 질병을 통제할 수 있는 능력이 있지만 제한된 시간 동안만 사용되는 백금 기반 세포독성 화학요법입니다. 최근에는 전향적 BONSAI 임상시험에서 전이성 CDC(mCDC) 환자 25명을 대상으로 1차 치료에서 카보잔티닙의 고무적인 효능(ORR) 35%를 나타내는 1차 평가변수를 충족했습니다. 티로신 키나제 억제제와 결합된 펨브롤리주맙과 같은 면역관문 억제제(ICI)는 항종양 활성 및 전체 생존(OS) 측면에서 관련 결과로 인해 이제 투명 세포 신세포암종에 대한 표준 치료 옵션으로 권장됩니다. ICI에 대한 우수한 반응 사례는 이전에 치료받은 mCDC 환자에서도 문헌에 보고되었습니다. 엔포투맙 베도틴은 다양한 종양 유형에서 고무적인 활성을 보였으며, 펨브롤리주맙과 병용했을 때 ORR 및 PFS 측면에서 관련 결과를 보여주었습니다. 보다 최근에는 EV-103/KEYNOTE-869(NCT03288545) 연구에서 EV와 펨브롤리주맙의 병용 요법으로 시스플라틴 부적격 국소 진행성 및 전이성 요로상피암 환자의 ORR이 73%로 극적으로 개선된 것으로 나타났습니다(95 % CI: 58, 85) PD-L1 발현 수준과 관계없음.

Enfortumab Vedotin의 작용 메커니즘으로 인해 CDC에서 NECTIN-4의 발현은 CICERONE 시험(NCT05372302)에서 분석 중입니다. 이 실험의 미공개 결과에 따르면 NECTIN-4는 CDC 조직의 30%에서 발현됩니다. 또한 CDC와 요로상피암종의 생물학은 유사하며 이는 이 고아 질병에서 NECTIN-4의 발현과 EV의 활동을 뒷받침합니다.

투명 세포 신장 세포 암종에서 ICI의 사용에 관한 고무적인 데이터를 기반으로, 연구자들은 이러한 조직형에서 항체-약물 접합체와 함께 면역 체계에 작용하는 약물의 작용을 더 깊이 평가하는 것이 유용할 수 있다는 가설을 세웠습니다. (ADC).

계획된 탐색적 바이오마커 연구 바이오마커에 대한 분석은 본질적으로 탐색적이며 본 연구 분석이 완료된 후 소급적으로 수행됩니다. 조직 평가에는 CDC의 체세포 돌연변이 식별, 집중 엑솜 분석을 통한 돌연변이 부하 평가, RNA 서열분석을 통한 전사체 융합 식별이 포함됩니다.

혈장 및 생존 가능한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하고 후속 분석을 위해 냉동 보관합니다. PBMC는 면역 세포 하위 집합의 활성화 상태를 평가하기 위한 유전자 발현 프로파일링 및 Cibersort 분석과 관련된 다색 세포형광측정법(선천성 및 적응성 면역의 항종양 및 면역억제 세포 하위 집합의 빈도 및 활성화 상태 포함)을 통해 면역 세포 프로필을 연구합니다. .