Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van monoklonaal antilichaam PD-1 in combinatie met rhG-CSF, IL-2 en CapeOX bij aanvankelijk reseceerbare synchrone colorectale levermetastasen

Colorectale kanker is een prominent mondiaal gezondheidsprobleem en behoort tot de meest voorkomende maligniteiten ter wereld. De incidentie ervan vertoont duidelijke geografische verschillen, waarbij hogere percentages worden waargenomen in de ontwikkelde landen. Leeftijd is een belangrijke risicofactor, die vooral mensen van 50 jaar en ouder treft, hoewel er de afgelopen jaren een zorgwekkende trend van toenemende incidentie bij jongere volwassenen is ontstaan. Er bestaat een genderongelijkheid, met een iets hogere prevalentie bij mannen. Met name levensstijlfactoren, waaronder voedingskeuzes, sedentaire gewoonten, roken en obesitas, spelen een cruciale rol in de pathogenese ervan. Deze epidemiologische patronen onderstrepen de urgentie van het implementeren van effectieve preventiestrategieën en het bevorderen van vroege detectiemethoden om de impact van de ziekte te verzachten.

De slechte prognose bij patiënten met colorectale kanker komt voornamelijk voort uit de agressieve biologische eigenschappen van de tumor en de neiging ervan tot metastasen op afstand. De unieke anatomie van de lever, voorzien van zowel poortader- als hepatische arteriële systemen, en overvloedige bloedtoevoer, maakt het de meest voorkomende plaats voor metastasen op afstand van colorectale kanker. Momenteel blijft radicale chirurgische resectie de primaire behandeling voor colorectale levermetastasen; Vanwege de tumorlast en klinische complicaties is echter slechts 17% tot 20% van de patiënten met colorectale levermetastasen vatbaar voor een operatie. Met de vooruitgang in therapeutische modaliteiten en de precisie van medische benaderingen heeft geleidelijk een veelomvattend behandelparadigma dat chirurgie, radiofrequentie-ablatie, postoperatieve gerichte medicijnen en interventionele therapieën combineert, vorm gekregen. Hoewel dit de behandelingsopties voor colorectale levermetastasen heeft verrijkt en de uitkomsten heeft verbeterd, vertonen veel patiënten multifocale intrahepatische metastasen en ernstige complicaties bij de diagnose, waardoor verdere chirurgische interventie wordt uitgesloten en dit resulteert in een beperkte overleving en een slechte prognose. De afgelopen jaren heeft immunotherapie voor tumoren ongekende aandacht en uitgebreide klinische toepassing gekregen, waarbij fundamenteel wordt vertrouwd op het versterken van de eigen immuuncapaciteiten van de patiënt om de antitumoractiviteit te versterken. Het voortdurende diepgaande onderzoek naar de signaalroute voor geprogrammeerde celdoodreceptor 1 (PD1)/geprogrammeerde celdoodligand 1 (PDL1) heeft ook nieuwe kansen geboden voor patiënten met colorectale levermetastasen.

Bij colorectale kanker speelt de PD-1-remmende route een centrale rol bij het reguleren van de uitputting van immuuncellen. Een meerderheid van de patiënten met colorectale kanker vertoont echter een beperkte respons op monotherapie gericht op PD-1, wat erop wijst dat combinaties van PD1-remmers met andere immuunstimulerende middelen deze uitdaging kunnen aanpakken. Sommige van deze combinatietherapieën hebben vooruitgang geboekt in diermodellen en worden getest in klinische onderzoeken. Onder hen komt interleukine-2 (IL-2) naar voren als een veelbelovende kandidaat om te synergiseren met de PD-1-blokkade bij het uitoefenen van antitumoreffecten. Ondertussen wordt recombinante menselijke granulocytkoloniestimulerende factor (rhG-CSF) voornamelijk in de oncologie gebruikt voor twee doeleinden: ten eerste om neutropenie veroorzaakt door chemotherapie of radiotherapie te voorkomen en te behandelen; ten tweede als een priming-strategie om de werkzaamheid van chemotherapie te vergroten. Onze studie heeft tot doel een combinatietherapie te onderzoeken waarbij gebruik wordt gemaakt van rhG-CSF-, IL-2- en PD-1-remmers, met als doel de beperkingen van immunotherapie met één middel te overwinnen door middel van veelzijdige immuunmodulatie. Door de micro-omgeving van het immuunsysteem te moduleren om de infiltratie van immuuncellen te verbeteren en de fysieke en immunosuppressieve barrières van tumoren te doorbreken, proberen we de effecten van immunotherapie te versterken en de werkzaamheid van een neoadjuvant behandelmodel bij levermetastasen te onderzoeken.