Avaliação da eficácia e segurança do anticorpo monoclonal PD-1 em combinação com rhG-CSF, IL-2 e CapeOX em metástases hepáticas colorretais síncronas inicialmente ressecáveis

O câncer colorretal se destaca como um importante problema de saúde global, estando entre as doenças malignas mais prevalentes em todo o mundo. Sua incidência apresenta variações geográficas distintas, com taxas mais elevadas observadas em países desenvolvidos. A idade é um fator de risco significativo, afetando principalmente indivíduos com 50 anos ou mais, embora tenha surgido nos últimos anos uma tendência preocupante de aumento da incidência em adultos mais jovens. Existe uma disparidade de género, com uma prevalência ligeiramente superior no sexo masculino. Notavelmente, fatores de estilo de vida, incluindo escolhas alimentares, hábitos sedentários, tabagismo e obesidade, desempenham papéis fundamentais na sua patogênese. Estes padrões epidemiológicos sublinham a urgência da implementação de estratégias de prevenção eficazes e do avanço dos métodos de detecção precoce para mitigar o impacto da doença.

O mau prognóstico em pacientes com câncer colorretal decorre principalmente das propriedades biológicas agressivas do tumor e de sua propensão para metástases à distância. A anatomia única do fígado, dotado de sistema venoso portal e arterial hepático, e abundante suprimento sanguíneo, torna-o o local mais comum para metástases à distância de câncer colorretal. Atualmente, a ressecção cirúrgica radical continua sendo o tratamento primário para metástases hepáticas colorretais; no entanto, devido à carga tumoral e às complicações clínicas, apenas 17% a 20% dos pacientes com metástases hepáticas colorretais são passíveis de cirurgia. Com os avanços nas modalidades terapêuticas e a precisão das abordagens médicas, um paradigma de tratamento abrangente que combina cirurgia, ablação por radiofrequência, medicamentos direcionados pós-operatórios e terapias intervencionistas gradualmente tomou forma. Embora isso tenha enriquecido as opções de tratamento para metástases hepáticas colorretais e melhorado os resultados, muitos pacientes apresentam metástases intra-hepáticas multifocais e complicações graves no momento do diagnóstico, impedindo novas intervenções cirúrgicas e resultando em sobrevida limitada e mau prognóstico. Nos últimos anos, a imunoterapia para tumores tem atraído atenção sem precedentes e ampla aplicação clínica, baseando-se fundamentalmente no aumento das capacidades imunológicas do próprio paciente para reforçar a atividade antitumoral. A investigação aprofundada em andamento sobre a via de sinalização do receptor de morte celular programada 1 (PD1) / ligante de morte celular programada 1 (PDL1) também apresentou novas oportunidades para pacientes com metástases hepáticas colorretais.

No câncer colorretal, a via inibitória da PD-1 desempenha um papel central na regulação da exaustão das células imunológicas. No entanto, a maioria dos pacientes com câncer colorretal apresenta resposta limitada à monoterapia direcionada ao PD-1, sugerindo que combinações de inibidores de PD1 com outros agentes imunoestimulantes podem enfrentar esse desafio. Algumas destas terapias combinadas progrediram em modelos animais e estão sendo testadas em estudos clínicos. Entre eles, a interleucina-2 (IL-2) surge como uma candidata promissora para sinergizar com o bloqueio da PD-1 no exercício de efeitos antitumorais. Enquanto isso, o fator estimulador de colônias de granulócitos humanos recombinantes (rhG-CSF) tem sido utilizado principalmente em oncologia para dois propósitos: primeiro, para prevenir e tratar neutropenia induzida por quimioterapia ou radioterapia; segundo, como uma estratégia inicial para aumentar a eficácia da quimioterapia. Nosso estudo tem como objetivo explorar uma terapia combinada empregando inibidores de rhG-CSF, IL-2 e PD-1, com o objetivo de superar as limitações da imunoterapia com agente único através da modulação imunológica multifacetada. Ao modular o microambiente imunológico para aumentar a infiltração de células imunes e romper as barreiras físicas e imunossupressoras dos tumores, procuramos potencializar os efeitos da imunoterapia e investigar a eficácia de um modelo de tratamento neoadjuvante em metástases hepáticas.