Ocena skuteczności i bezpieczeństwa przeciwciała monoklonalnego PD-1 w skojarzeniu z rhG-CSF, IL-2 i CapeOX w początkowo resekcyjnych synchronicznych przerzutach do wątroby jelita grubego

Rak jelita grubego stanowi istotny problem zdrowotny na świecie i należy do najczęściej występujących nowotworów złośliwych na świecie. Częstość występowania tej choroby jest zróżnicowana geograficznie, a wyższą częstość występowania obserwuje się w krajach rozwiniętych. Wiek jest istotnym czynnikiem ryzyka, dotykającym przede wszystkim osoby w wieku 50 lat i więcej, chociaż w ostatnich latach pojawiła się niepokojąca tendencja zwiększania się zachorowalności u młodszych dorosłych. Występują różnice między płciami, z nieco większą częstością występowania u mężczyzn. Warto zauważyć, że czynniki związane ze stylem życia, w tym wybory żywieniowe, siedzący tryb życia, palenie i otyłość, odgrywają kluczową rolę w patogenezie. Te wzorce epidemiologiczne podkreślają pilną potrzebę wdrożenia skutecznych strategii zapobiegawczych i udoskonalenia metod wczesnego wykrywania w celu złagodzenia skutków choroby.

Złe rokowanie u pacjentów z rakiem jelita grubego wynika przede wszystkim z agresywnych właściwości biologicznych nowotworu i jego skłonności do przerzutów odległych. Unikalna anatomia wątroby, wyposażona zarówno w układ żyły wrotnej, jak i tętnic wątrobowych oraz obfite ukrwienie, czyni ją najczęstszym miejscem odległych przerzutów raka jelita grubego. Obecnie podstawową metodą leczenia przerzutów do wątroby jelita grubego pozostaje radykalna resekcja chirurgiczna; jednakże ze względu na wielkość guza i powikłania kliniczne tylko 17–20% pacjentów z przerzutami do wątroby jelita grubego kwalifikuje się do operacji. Wraz z postępem metod terapeutycznych i precyzją podejść medycznych stopniowo kształtuje się kompleksowy paradygmat leczenia łączący chirurgię, ablację prądem o częstotliwości radiowej, leki celowane pooperacyjnie i terapie interwencyjne. Chociaż wzbogaciło to możliwości leczenia przerzutów do wątroby jelita grubego i poprawiło wyniki, u wielu pacjentów w momencie rozpoznania stwierdza się wieloogniskowe przerzuty wewnątrzwątrobowe i poważne powikłania, które uniemożliwiają dalszą interwencję chirurgiczną i skutkują ograniczonym przeżyciem i złym rokowaniem. W ostatnich latach immunoterapia nowotworów zyskała bezprecedensowe zainteresowanie i szerokie zastosowanie kliniczne, zasadniczo polegające na wzmocnieniu własnych zdolności immunologicznych pacjenta w celu wzmocnienia działania przeciwnowotworowego. Trwające szczegółowe badania szlaku sygnałowego receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD1)/liganda programowanej śmierci komórki 1 (PDL1) również przedstawiły nowe możliwości dla pacjentów z przerzutami do wątroby jelita grubego.

W raku jelita grubego szlak hamowania PD-1 odgrywa kluczową rolę w regulacji wyczerpania komórek odpornościowych. Jednakże większość pacjentów z rakiem jelita grubego wykazuje ograniczoną odpowiedź na monoterapię ukierunkowaną na PD-1, co sugeruje, że połączenia inhibitorów PD1 z innymi środkami immunostymulującymi mogą rozwiązać ten problem. Niektóre z tych terapii skojarzonych poczyniły postępy w modelach zwierzęcych i są testowane w badaniach klinicznych. Wśród nich interleukina-2 (IL-2) jawi się jako obiecujący kandydat, który może działać synergicznie z blokadą PD-1 w wywieraniu działania przeciwnowotworowego. Tymczasem rekombinowany ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (rhG-CSF) jest stosowany głównie w onkologii w dwóch celach: po pierwsze, w zapobieganiu i leczeniu neutropenii wywołanej chemioterapią lub radioterapią; po drugie, jako strategia podstawowa mająca na celu zwiększenie skuteczności chemioterapii. Celem naszego badania jest zbadanie terapii skojarzonej z wykorzystaniem inhibitorów rhG-CSF, IL-2 i PD-1 w celu przezwyciężenia ograniczeń immunoterapii jednoskładnikowej poprzez wieloaspektową modulację immunologiczną. Modulując mikrośrodowisko immunologiczne w celu zwiększenia nacieku komórek odpornościowych i naruszenia barier fizycznych i immunosupresyjnych nowotworów, staramy się wzmocnić działanie immunoterapii i zbadać skuteczność modelu leczenia neoadjuwantowego w przerzutach do wątroby.