Hodnocení účinnosti a bezpečnosti monoklonální protilátky PD-1 v kombinaci s rhG-CSF, IL-2 a CapeOX u iniciálně resekovatelných synchronních kolorektálních jaterních metastáz

Rakovina tlustého střeva a konečníku představuje významný globální zdravotní problém a řadí se mezi nejrozšířenější malignity na celém světě. Jeho výskyt vykazuje zřetelné geografické rozdíly, přičemž vyšší výskyt je pozorován ve vyspělých zemích. Věk je významným rizikovým faktorem, který postihuje především osoby ve věku 50 let a více, ačkoliv se v posledních letech objevil znepokojivý trend rostoucí incidence u mladších dospělých. Existuje genderová disparita s mírně vyšší prevalencí u mužů. Klíčovou roli v jeho patogenezi hrají zejména faktory životního stylu, včetně výběru stravy, sedavých návyků, kouření a obezity. Tyto epidemiologické vzorce podtrhují naléhavost implementace účinných preventivních strategií a prosazování metod včasné detekce ke zmírnění dopadu nemoci.

Špatná prognóza u pacientů s kolorektálním karcinomem pramení především z agresivních biologických vlastností nádoru a jeho sklonu ke vzdáleným metastázám. Jedinečná anatomie jater vybavených portálním žilním i jaterním arteriálním systémem a bohatým krevním zásobením z nich činí nejčastější místo pro vzdálené metastázy kolorektálního karcinomu. V současnosti zůstává primární léčbou kolorektálních jaterních metastáz radikální chirurgická resekce; vzhledem k nádorové zátěži a klinickým komplikacím je však pouze 17 až 20 % pacientů s kolorektálními jaterními metastázami přístupných k operaci. S pokrokem v terapeutických modalitách a přesností lékařských přístupů se postupně formovalo komplexní léčebné paradigma kombinující chirurgii, radiofrekvenční ablaci, pooperační cílené léky a intervenční terapie. Ačkoli to obohatilo možnosti léčby kolorektálních jaterních metastáz a zlepšilo výsledky, mnoho pacientů má multifokální intrahepatální metastázy a závažné komplikace při diagnóze, což vylučuje další chirurgický zákrok a má za následek omezené přežití a špatnou prognózu. Imunoterapie nádorů si v posledních letech získala nebývalou pozornost a rozsáhlou klinickou aplikaci, přičemž v zásadě spoléhá na posílení vlastních imunitních schopností pacienta k posílení protinádorové aktivity. Probíhající hloubkový výzkum signální dráhy receptoru programované buněčné smrti 1 (PD1)/ligandu programované buněčné smrti 1 (PDL1) také přinesl nové příležitosti pro pacienty s kolorektálními jaterními metastázami.

U kolorektálního karcinomu hraje inhibiční dráha PD-1 ústřední roli v regulaci vyčerpání imunitních buněk. Většina pacientů s kolorektálním karcinomem však vykazuje omezenou odpověď na monoterapii zaměřenou na PD-1, což naznačuje, že kombinace inhibitorů PD1 s jinými imunostimulačními činidly mohou tento problém řešit. Některé z těchto kombinovaných terapií dosáhly pokroku na zvířecích modelech a jsou testovány v klinických studiích. Mezi nimi se interleukin-2 (IL-2) ukazuje jako slibný kandidát na synergii s blokádou PD-1 při uplatňování protinádorových účinků. Mezitím byl rekombinantní lidský faktor stimulující kolonie granulocytů (rhG-CSF) primárně využíván v onkologii pro dva účely: za prvé k prevenci a léčbě neutropenie vyvolané chemoterapií nebo radioterapií; za druhé, jako primární strategie pro zvýšení účinnosti chemoterapie. Naše studie si klade za cíl prozkoumat kombinovanou terapii využívající inhibitory rhG-CSF, IL-2 a PD-1 s cílem překonat omezení jednočinné imunoterapie prostřednictvím mnohostranné imunitní modulace. Modulací imunitního mikroprostředí za účelem zvýšení infiltrace imunitních buněk a porušení fyzikálních a imunosupresivních bariér nádorů se snažíme zesílit účinky imunoterapie a zkoumat účinnost modelu neoadjuvantní léčby u jaterních metastáz.