Оценка эффективности и безопасности моноклональных антител к PD-1 в комбинации с rhG-CSF, IL-2 и CapeOX при исходно резектабельных синхронных колоректальных метастазах в печени

Колоректальный рак представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения, занимая одно из самых распространенных злокачественных новообразований во всем мире. Его заболеваемость демонстрирует отчетливые географические различия, причем более высокие показатели наблюдаются в развитых странах. Возраст является значимым фактором риска, в первую очередь затрагивающим лиц в возрасте 50 лет и старше, хотя в последние годы возникла тревожная тенденция роста заболеваемости среди более молодых людей. Существует гендерное неравенство, причем среди мужчин распространенность несколько выше. Примечательно, что факторы образа жизни, включая выбор диеты, малоподвижный образ жизни, курение и ожирение, играют ключевую роль в его патогенезе. Эти эпидемиологические закономерности подчеркивают безотлагательность внедрения эффективных стратегий профилактики и продвижения методов раннего выявления для смягчения последствий заболевания.

Плохой прогноз у больных колоректальным раком обусловлен, прежде всего, агрессивными биологическими свойствами опухоли и ее склонностью к отдаленному метастазированию. Уникальная анатомия печени, наделенной как портальной венозной, так и печеночной артериальной системами, а также обильным кровоснабжением, делает ее наиболее частым местом отдаленных метастазов колоректального рака. В настоящее время радикальная хирургическая резекция остается основным методом лечения колоректальных метастазов в печени; однако из-за опухолевой нагрузки и клинических осложнений только 17–20% пациентов с колоректальными метастазами в печени поддаются хирургическому вмешательству. Благодаря достижениям в терапевтических методах и точности медицинских подходов постепенно сформировалась комплексная парадигма лечения, сочетающая хирургическое вмешательство, радиочастотную абляцию, послеоперационные таргетные препараты и интервенционную терапию. Хотя это расширило возможности лечения колоректальных метастазов в печень и улучшило результаты, у многих пациентов при постановке диагноза наблюдаются мультифокальные внутрипеченочные метастазы и тяжелые осложнения, что исключает дальнейшее хирургическое вмешательство и приводит к ограниченной выживаемости и плохому прогнозу. В последние годы иммунотерапия опухолей привлекла беспрецедентное внимание и широкое клиническое применение, в основном опираясь на усиление собственных иммунных возможностей пациента для усиления противоопухолевой активности. Продолжающееся углубленное исследование сигнального пути рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD1)/лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PDL1) также открыло новые возможности для пациентов с метастазами колоректального рака в печень.

При колоректальном раке путь ингибирования PD-1 играет центральную роль в регуляции истощения иммунных клеток. Однако у большинства пациентов с колоректальным раком наблюдается ограниченный ответ на монотерапию, направленную на PD-1, что позволяет предположить, что комбинации ингибиторов PD1 с другими иммуностимулирующими агентами могут решить эту проблему. Некоторые из этих комбинированных методов лечения добились успехов на животных моделях и проходят клинические испытания. Среди них интерлейкин-2 (IL-2) является многообещающим кандидатом для синергического взаимодействия с блокадой PD-1 для оказания противоопухолевого эффекта. Между тем, рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (rhG-CSF) в основном используется в онкологии для двух целей: во-первых, для предотвращения и лечения нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией; во-вторых, как стартовая стратегия повышения эффективности химиотерапии. Наше исследование направлено на изучение комбинированной терапии с использованием ингибиторов rhG-CSF, IL-2 и PD-1 с целью преодоления ограничений монотерапии иммунотерапией посредством многогранной иммунной модуляции. Модулируя иммунное микроокружение для усиления инфильтрации иммунных клеток и нарушения физических и иммуносупрессивных барьеров опухолей, мы стремимся усилить эффекты иммунотерапии и исследовать эффективность модели неоадъювантного лечения метастазов в печени.