NEO-BLAST: neoadjuvante therapie voor blaaskanker gevolgd door actieve surveillance versus behandeling (NEO-BLAST)

Doel Het beoordelen van de haalbaarheid van het randomiseren van patiënten met spierinvasieve blaaskanker (MIBC) die een complete klinische respons (cCR) ervaren na neoadjuvante therapie (NAT), zoals gedefinieerd door negatief ctDNA, negatief utDNA, negatieve blaas-MRI en negatieve repeat-TURBT naar actieve surveillance versus zorgstandaard (SOC) met definitieve blaasbehandeling.

Hypothese De hypothese is dat de combinatie van blaasherstadiëring met MRI, herhaalde biopsie en het gebruik van ctDNA en utDNA het vermogen aanzienlijk zal vergroten om deelnemers te identificeren die een uitstekende respons op NAT (cCR) bereiken en die veilig AS kunnen worden aangeboden.

Rechtvaardiging:

Op cisplatine gebaseerde neoadjuvante therapie (NAT), gevolgd door radicale cystectomie (RC), of als alternatief bij geselecteerde patiënten, een combinatie van chemoradiatie (trimodale therapie, TMT), zijn de huidige zorgstandaarden voor de behandeling van MIBC. Beide hebben echter een aanzienlijke potentiële toxiciteit die de kwaliteit van leven kan beïnvloeden. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat tot 38% van de patiënten een pathologische complete respons (pCR) op NAT heeft. Deze patiënten zouden mogelijk RC of TMT kunnen vermijden. Helaas worden de klinische instrumenten om pCR te voorspellen nog steeds als ontoereikend beschouwd en wordt definitieve lokale therapie geadviseerd. Retrospectieve gegevens en nu prospectieve fase 2-onderzoeken hebben veelbelovende resultaten gerapporteerd bij geselecteerde patiënten die actieve surveillance ondergaan. Een prospectief gerandomiseerd onderzoek ontbreekt nog steeds om de non-inferioriteit van actieve surveillance ten opzichte van de zorgstandaard te garanderen.

Primaire doelen:

• Fase 2 (pilot RCT): Bepalen van de haalbaarheid van het randomiseren van patiënten met MIBC die een complete klinische respons (cCR) ervaren na neoadjuvante behandeling, zoals gedefinieerd door negatief ctDNA, negatief utDNA, negatieve blaas-MRI en negatieve herhaalde TURBT, naar actieve surveillance ( AS) of definitieve blaasbehandeling (DBT; bestaande uit radicale cystectomie (RC) of trimodale therapie (TMT)).
• Fase 3: Het schatten van het metastasevrije overlevingspercentage na 2 jaar onder patiënten met MIBC die een complete klinische respons (cCR) ervaren na NAT, zoals gedefinieerd door negatief ctDNA, negatief utDNA, negatieve blaas-MRI en negatieve herhaalde TURBT en die worden behandeld met actief toezicht.

Onderzoeksopzet:

Multicenter, fase II/III, open-label gerandomiseerde klinische studie

Na inschrijving ontvangen deelnemers SOC NAT. Bloed- en urinemonsters worden vóór of tijdens cyclus 1 dag 1 van NAT afgenomen. Deelnemers zullen tijdens NAT een conventionele herstadiëring ondergaan, aanbevolen aan het einde van cyclus 2. Conventionele beeldvorming bestaat uit een computertomografie (CT)-scan van borst/buik/bekken om lokale of verre progressie van de behandeling uit te sluiten. Deelnemers die het volledige regime van SOC NAT met succes hebben doorlopen en bij wie op hun SOC CT-scan geen progressie en/of metastase is vastgesteld, zullen dan de volgende interventie ondergaan voor de ‘klinische herstadiëring’ (CRS) (moet binnen 4 weken na de laatste dosis NAT):

• ctDNA en utDNA uit bloed- en urinemonsters verzameld vóór en na voltooiing van NAT.
• Herstaging van de blaas MRI
• Urinecytologie en cystoscopie met sjabloonblaasbiopsie onder narcose, met of zonder plaatsgerichte blaasbiopten.

Definitie van klinische volledige respons (cCR):

• Afwezigheid van metastasen op conventionele beeldvorming.
• Negatieve MRI uitgevoerd binnen 4 weken na de laatste dosis systemische behandeling, waaruit blijkt dat er geen VI-RADS 3, 4 of 5 laesie aanwezig is.
• Transurethrale blaastumorresectie (TURBT) met of zonder plaatsgerichte blaasbiopten die de afwezigheid van hooggradig carcinoom ≥cT1 en/of uitgebreid en multifocaal CIS aantonen. Focale CIS en/of volledig gereseceerde Ta zullen worden opgenomen in de definitie van cCR en randomisatie worden aangeboden.
• Negatief ctDNA
• Negatief utDNA

Deelnemers met cCR worden vervolgens gerandomiseerd naar actieve surveillance of definitieve blaasbehandeling (DBT) (RC of TMT, afhankelijk van de keuze van de patiënt/arts). Deelnemers die niet aan alle criteria van cCR voldoen, gaan door met SOC en krijgen RC of TMT onder de hoede van de behandelende onderzoeker.

Deelnemers aan actief toezicht houden zich aan het volgende activiteitenschema:

Cystoscopie met urinecytologie elke 3 maanden gedurende 2 jaar. Na 2 jaar is het vervolgschema ter beoordeling van de behandelend arts.

Herhaal de beeldvorming van borst-buik-bekken met CT/MRI na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden. Na 2 jaar is het vervolgschema ter beoordeling van de behandelend arts.