Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van een enkele of meerdere oplopende doses CPX101

Inclusiecriteria:

SAD-inclusiecriteria:

1. Gezonde mannelijke of vrouwelijke deelnemers in de leeftijd van 18 tot en met 65 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier;
2. Bij screening: body mass index (BMI) >20 en <28 kg/m2;
3. Gedurende de gehele onderzoeksperiode moeten de deelnemers ermee instemmen stabiele voedings- en fysieke activiteitsgewoonten te handhaven, en geen plannen hebben om hun voedings- of bewegingsgewoonten te veranderen of af te vallen;
4. Deelnemers zijn in staat een schriftelijk Informed Consent Form (ICF) te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, en zijn in staat de relevante procedures en controles te voltooien in overeenstemming met het protocol;

5. Vrouwelijke deelnemers moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

   1. Geen mogelijkheid tot reproductie;
   2. Mogelijke vruchtbaarheid: Het resultaat van de serumzwangerschapstest was negatief tijdens de screening en er werd overeengekomen dat effectieve anticonceptiemaatregelen zouden worden genomen gedurende de gehele proefperiode en binnen 12 weken na de laatste dosis. Eiceldonatie is niet toegestaan ​​binnen 12 weken na de laatste dosis;
6. Mannelijke deelnemers van wie de vrouwelijke partners zwanger kunnen worden, moeten gedurende de gehele proefperiode en binnen 12 weken na de laatste dosis effectieve anticonceptiemaatregelen nemen, en mogen geen sperma doneren.

MAD-inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier;
2. Bij screening: personen met obesitas met 28 ≤ BMI<40kg/m2, of personen met overgewicht met 24 ≤ BMI<28kg/m2 en ten minste één van de volgende gewichtsgerelateerde comorbiditeiten;
3. Gedurende de eerste 3 maanden van de screening bleef het gewicht stabiel;
4. Bereid om gedurende de gehele onderzoeksperiode een stabiel voedings- en bewegingspatroon aan te houden volgens het onderzoeksprotocol;
5. Deelnemers zijn in staat een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, en zijn in staat de relevante procedures en controles te voltooien in overeenstemming met het protocol;

6. Vrouwelijke deelnemers moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

   1. Geen mogelijkheid tot reproductie;
   2. Mogelijke vruchtbaarheid: Het resultaat van de serumzwangerschapstest was negatief tijdens de screening en er werd overeengekomen dat effectieve anticonceptiemaatregelen zouden worden genomen gedurende de gehele proefperiode en binnen 12 weken na de laatste dosis. Eiceldonatie is niet toegestaan ​​binnen 12 weken na de laatste dosis;
7. Mannelijke deelnemers van wie de vrouwelijke partners zwanger kunnen worden, moeten gedurende de gehele proefperiode en binnen 12 weken na de laatste dosis effectieve anticonceptiemaatregelen nemen, en mogen geen sperma doneren.

Uitsluitingscriteria:

SAD-uitsluitingscriteria:

1. Als er bij screening een medische voorgeschiedenis of klinisch bewijs is waaruit blijkt dat deelnemers duidelijke begeleidende ziekten hebben (inclusief maar niet beperkt tot cardiovasculaire, respiratoire, spijsverterings-, urinaire, neurologische/psychiatrische, bloed-, immuun-, endocriene en metabolische ziekten, infecties, enz.) ;
2. Tijdens de screeningsperiode acute ziekten met klinische betekenis (zoals maag-darmziekten, galblaasziekten, pancreatitis), infecties (zoals griep, infecties van de bovenste luchtwegen), die door de onderzoeker niet geschikt worden geacht voor deelnemers aan het onderzoek;
3. Gebruik voorgeschreven medicijnen (met uitzondering van hormonale anticonceptiva), vrij verkrijgbare medicijnen, kruidengeneesmiddelen of gezondheidssupplementen binnen de eerste 30 dagen na randomisatie;

4. Bij screening voldoen de resultaten van lichamelijk onderzoek of laboratoriumtesten aan een van de volgende criteria:

   1. Systolische bloeddruk (SBP) in rust>140 mmHg of <90 mmHg, en/of diastolische bloeddruk (DBP)>90 mmHg of <60 mmHg (hertest na 10 minuten mogelijk);
   2. Bij screening moet de hartslag hoger zijn dan 100 slagen per minuut of minder dan 50 slagen per minuut (waarbij opnieuw testen na 10 minuten mogelijk is);
   3. Leverdisfunctie;
   4. Nierdisfunctie;
   5. Tijdens screening is de QTc van het ECG-onderzoek abnormaal;
   6. Positieve resultaten bij screening op drugs of alcohol tijdens screening;
   7. Bij screening is het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief, of is het syfilis-antilichaam positief, of is het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam positief, of is het hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam positief;
   8. Tijdens screening zijn de hemoglobinewaarden abnormaal;
   9. Calcitonine ≥ 20 ng/l;
   10. Geglyceerd hemoglobine ≥ 6,5%;
   11. Schildklierdisfunctie;
   12. Positieve serumzwangerschapstest tijdens screening;
5. Voorgeschiedenis of familiegeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom, meerdere endocriene tumoren (MEN) 2A- of 2B-syndroom;
6. Screening op elk type kwaadaardige tumor (al dan niet genezen) in de afgelopen vijf jaar, met uitzondering van lokaal genezen basaalcelcarcinoom van de huid;
7. Een gewichtsverliesoperatie heeft ondergaan (behalve acupunctuur en moxibustie, gewichtsverlies en lokale liposuctie) binnen 1 jaar vóór de screening, of van plan was een gewichtsverliesoperatie te ondergaan of een andere gewichtsverliesbehandeling te krijgen tijdens de onderzoeksperiode;
8. De onderzoeker bepaalt dat de proefpersoon met een voorgeschiedenis van ernstig trauma, infectie of grote operatie in de afgelopen maand voorafgaand aan de screening niet geschikt is om aan dit onderzoek deel te nemen;
9. Screening op personen met een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of drugsverslaving in het voorgaande jaar;
10. Een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft binnen het jaar vóór de screening, of vaak alcohol drinkt binnen de zes maanden vóór de screening;
11. Screening voor personen die een geneesmiddel uit een klinische proef hebben gebruikt of momenteel andere klinische onderzoeken ondergaan in de afgelopen drie maanden, of van wie het proefgeneesmiddel nog steeds binnen de vijf halfwaardetijden ligt (welke van de twee langer is);
12. Een voorgeschiedenis heeft van allergische reacties op een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel, of een aanzienlijke voorgeschiedenis heeft van allergieën voor biologische geneesmiddelen;
13. Selecteer personen die binnen de 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksperiode levende of verzwakte vaccins hebben ontvangen of van plan zijn deze te ontvangen;
14. Binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening is de bloeddonatie of het bloedverlies (exclusief de hoeveelheid bloed die tijdens de screening is afgenomen) groter dan 200 ml;
15. Zwangere vrouwen, vrouwen die van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksperiode, of vrouwen die momenteel borstvoeding geven;
16. Vruchtbaarheid bezitten en weigeren effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de proefperiode en binnen 12 weken na het laatste medicijngebruik;
17. De door de onderzoekers geïdentificeerde patiënten hebben andere omstandigheden die hen ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.

MAD-uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met eerder gediagnosticeerde diabetes (waaronder type 1- of type 2-diabetes, enz.);
2. Start de behandeling met hypoglykemische geneesmiddelen binnen 3 maanden vóór de screening;
3. Onverklaarbare hypoglykemische voorvallen (bloedsuikerspiegel ≤3,9 mmol/l) traden op binnen 1 maand vóór de screening;

4. Significante cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorgeschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, gedefinieerd als:

   1. Een voorgeschiedenis van een hartinfarct, onstabiele angina pectoris, coronaire angioplastiek of bypass-chirurgie, hartklepziekte of hartklepreparatie, klinisch significante aritmieën, transiënte ischemische aanvallen of cerebrovasculaire accidenten; of
   2. congestief hartfalen beoordeeld als III of IV door de New York Heart Association (NYHA); of
   3. De aanwezigheid van ECG-afwijkingen (behalve stabiele coronaire hartziekte) waarvan de onderzoeker denkt dat deze de veiligheid van het onderzoek zullen beïnvloeden of medische interventie vereisen;
5. Voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis, voorgeschiedenis van galblaas met symptomen, voorgeschiedenis van pancreasbeschadiging en andere risicofactoren die tot pancreatitis kunnen leiden;
6. Klinisch significante afwijkingen in de maaglediging, ernstige chronische gastro-intestinale ziekten;
7. Een voorgeschiedenis van depressie, zelfmoordneigingen of -gedrag, of een voorgeschiedenis van een andere psychische aandoening met een duidelijke diagnose;
8. Een voorgeschiedenis heeft van orgaantransplantatie of andere verworven of aangeboren ziekten van het immuunsysteem;
9. Alle klinisch significante ziekten van het endocriene systeem;
10. Gebruik van GLP-1-receptor (GLP-1R)-agonisten of GLP-1R/GCGR-agonisten of GIPR/GLP-1R/GCGR-agonisten binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening;
11. Gebruik van medicijnen die invloed hebben op het lichaamsgewicht in de 3 maanden voorafgaand aan de screening;
12. Medullair C-cel schildkliercarcinoom, meerdere endocriene tumoren (MEN) 2A- of 2B-syndroomgeschiedenis of familiegeschiedenis;
13. Elk type maligniteit (al dan niet genezen) binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van genezen lokaal basaalcelcarcinoom van de huid;
14. Binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening een gewichtsverliesoperatie (anders dan acupunctuur voor gewichtsverlies en lokale liposuctie) heeft ondergaan, of van plan was om tijdens de onderzoeksperiode een gewichtsverliesoperatie of een andere gewichtsverliesbehandeling te ondergaan;
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstig trauma, ernstige infectie of grote operatie binnen 1 maand vóór screening kwamen niet in aanmerking voor dit onderzoek;

16. De resultaten van het lichamelijk onderzoek of laboratoriumonderzoek op het moment van screening voldoen aan een van de volgende criteria:

    1. Bloeddruk in rust: SBP≥160 mmHg of < 90 mmHg, en/of DBP≥100 mmHg of < 60 mmHg (één nieuwe test is toegestaan ​​na 10 minuten), of toevoeging/verandering van antihypertensiva of aanpassing van de dosering van antihypertensiva binnen 4 weken voorafgaand aan de screening;
    2. Hartslag > 100 slagen/min of < 50 slagen/min tijdens screening (eenmaal opnieuw testen na 10 minuten is toegestaan);
    3. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of positief voor syfilis-antilichamen, of positief voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of positief voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) bij screening;
    4. Hemoglobine abnormaal;
    5. calcitonine ≥20ng/l;
    6. Hemoglobine a1C ≥6,5%;
    7. Abnormale schildklierfunctie;
    8. Positieve serumzwangerschapstest bij screening;
    9. Leverfunctie abnormaal;
    10. Pancreasfunctie abnormaal;
    11. Nierfunctie abnormaal;
    12. Nuchtere triglyceriden ≥ 5,64 mmol/l (500 mg/dl), of toevoeging/verandering van lipidenverlagende medicijnen of aanpassing van de dosis lipidenverlagende medicijnen binnen 4 weken voorafgaand aan de screening;
17. Degenen die binnen 1 jaar vóór de screening een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of drugsverslaving hebben;
18. Er was sprake van alcoholisme in de voorgeschiedenis binnen 1 jaar vóór de screening, of van regelmatig drinken binnen de 6 maanden vóór de screening;
19. Degenen die een onderzoeksgeneesmiddel hebben gebruikt of andere klinische onderzoeken uitvoeren binnen de drie maanden voorafgaand aan de screening, of van wie het onderzoeksgeneesmiddel minder dan vijf halfwaardetijden heeft (afhankelijk van welke waarde ouder is);
20. Een voorgeschiedenis heeft van allergische reacties op een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel, of een voorgeschiedenis heeft van aanzienlijke allergie voor biologische geneesmiddelen;
21. Personen die binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening levende of verzwakte vaccins hebben gekregen of van plan zijn tijdens de onderzoeksperiode levende of verzwakte vaccins te krijgen;
22. Bloeddonatie of bloedverlies (exclusief bloedafname tijdens screening) binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening;
23. Zwangere vrouwen, vrouwen die tijdens de onderzoeksperiode zwanger willen worden of vrouwen die borstvoeding geven;
24. vruchtbaar is en weigert effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de proef en gedurende 12 weken na de laatste dosis;
25. De door de onderzoeker beoordeelde patiënten hadden andere aandoeningen die niet geschikt waren voor deelname aan het onderzoek.