Segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses ascendentes únicas ou múltiplas de CPX101

Critérios de inclusão:

Critérios de inclusão do SAD:

1. Participantes saudáveis ​​do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 65 anos (inclusive) no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
2. Na triagem, índice de massa corporal (IMC)>20 e<28 kg/m2;
3. Durante todo o período do estudo, os participantes devem concordar em manter hábitos alimentares e de atividade física estáveis, e não ter planos de mudar seus hábitos alimentares ou de exercícios ou perder peso;
4. Os participantes são capazes de compreender e assinar voluntariamente um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) por escrito, e são capazes de concluir os procedimentos e verificações relevantes de acordo com o protocolo;

5. As participantes do sexo feminino devem atender às seguintes condições:

   1. Sem possibilidade de reprodução;
   2. Possível fertilidade: O resultado do teste sérico de gravidez foi negativo durante a triagem e foram acordadas medidas contraceptivas eficazes durante todo o período do ensaio e dentro de 12 semanas após a última dose. A doação de óvulos não é permitida dentro de 12 semanas após a última dose;
6. Os participantes do sexo masculino cujas parceiras têm potencial para engravidar devem tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período do ensaio e dentro de 12 semanas após a última dose, e não estão autorizados a doar esperma.

Critérios de inclusão do MAD:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
2. Na triagem, serão considerados indivíduos obesos com 28 ≤ IMC<40kg/m2, ou indivíduos com sobrepeso com 24 ≤ IMC<28kg/m2 e pelo menos uma das seguintes comorbidades relacionadas ao peso;
3. Durante os primeiros 3 meses de triagem, o peso permaneceu estável;
4. Disposto a manter uma dieta estável e hábitos de exercícios de acordo com o protocolo de pesquisa durante todo o período do estudo;
5. Os participantes são capazes de compreender e assinar voluntariamente um termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) por escrito e são capazes de concluir os procedimentos e verificações relevantes de acordo com o protocolo;

6. As participantes do sexo feminino devem atender às seguintes condições:

   1. Sem possibilidade de reprodução;
   2. Possível fertilidade: O resultado do teste sérico de gravidez foi negativo durante a triagem e foram acordadas medidas contraceptivas eficazes durante todo o período do ensaio e dentro de 12 semanas após a última dose. A doação de óvulos não é permitida dentro de 12 semanas após a última dose;
7. Os participantes do sexo masculino cujas parceiras têm potencial para engravidar devem tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período do ensaio e dentro de 12 semanas após a última dose, e não estão autorizados a doar esperma.

Critérios de exclusão:

Critérios de exclusão do SAD:

1. Durante a triagem, se houver histórico médico ou evidência clínica mostrando que os participantes têm doenças concomitantes óbvias (incluindo, entre outras, cardiovasculares, respiratórias, digestivas, urinárias, neurológicas/psiquiátricas, sanguíneas, imunológicas, endócrinas e metabólicas, infecções, etc.) ;
2. Durante o período de triagem, doenças agudas com significado clínico (como doenças gastrointestinais, doenças da vesícula biliar, pancreatite), infecções (como gripe, infecções do trato respiratório superior), que são julgadas pelo investigador como não adequadas para os participantes do estudo;
3. Usar qualquer medicamento prescrito (excluindo anticoncepcionais hormonais), medicamentos de venda livre, fitoterápicos ou suplementos de saúde nos primeiros 30 dias após a randomização;

4. Durante a triagem, o exame físico ou os resultados dos testes laboratoriais atendem a qualquer um dos seguintes critérios:

   1. pressão arterial sistólica (PAS) de repouso >140mmHg ou<90mmHg, e/ou pressão arterial diastólica (PAD)>90mmHg ou<60mmHg (permitir novo teste após 10 minutos);
   2. Durante a triagem, a frequência cardíaca deve ser superior a 100 batimentos por minuto ou inferior a 50 batimentos por minuto (permitindo novo teste após 10 minutos);
   3. Disfunção hepática;
   4. Disfunção renal;
   5. Durante a triagem, o QTc do exame de ECG está anormal;
   6. Resultados positivos na triagem de drogas na urina ou no teste de alcoolemia durante a triagem;
   7. Durante a triagem, o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) é positivo, ou o anticorpo da sífilis é positivo, ou o anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) é positivo, ou o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) é positivo;
   8. Durante a triagem, níveis de hemoglobina anormais;
   9. Calcitonina ≥ 20ng/L;
   10. Hemoglobina glicada ≥ 6,5%;
   11. Disfunção tireoidiana;
   12. Teste sérico de gravidez positivo durante a triagem;
5. História ou história familiar de carcinoma medular de tireoide, tumores endócrinos múltiplos (NEM) síndrome 2A ou 2B;
6. Rastreio de qualquer tipo de tumor maligno (curado ou não) nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele curado localmente;
7. Fez cirurgia para perda de peso (exceto perda de peso por acupuntura e moxabustão e lipoaspiração local) dentro de 1 ano antes da triagem, ou planejou fazer qualquer cirurgia para perda de peso ou receber outro tratamento para perda de peso durante o período do estudo;
8. O investigador determina que o sujeito que tem histórico de trauma grave, infecção ou cirurgia de grande porte no último mês antes da triagem não é adequado para participar deste estudo;
9. Triagem de indivíduos com histórico de abuso ou dependência de drogas no ano anterior;
10. Ter histórico de abuso de álcool no ano anterior à triagem ou beber álcool com frequência nos 6 meses anteriores à triagem;
11. Triagem para indivíduos que usaram qualquer medicamento em estudo clínico ou estão atualmente passando por outros ensaios clínicos nos 3 meses anteriores, ou cujo medicamento em estudo ainda está dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo);
12. Ter histórico de reações alérgicas a qualquer um dos componentes do medicamento experimental ou ter histórico significativo de alergias a produtos biológicos;
13. Selecionar indivíduos que receberam ou planejam receber vacinas vivas ou atenuadas nos 30 dias anteriores ao período do estudo;
14. Nos 90 dias anteriores à triagem, a doação ou perda de sangue (excluindo a quantidade de sangue coletada durante a triagem) excede 200mL;
15. Mulheres grávidas, mulheres que planejam engravidar durante o período do estudo ou mulheres que estão amamentando;
16. Possuir fertilidade e recusar o uso de métodos contraceptivos eficazes durante o período experimental e nas 12 semanas após o último uso da medicação;
17. Os pacientes identificados pelos investigadores apresentam outras circunstâncias que os tornam inadequados para participação neste estudo.

Critérios de exclusão MAD:

1. Pacientes com diabetes previamente diagnosticado (incluindo diabetes tipo 1 ou tipo 2, etc.);
2. Iniciar o tratamento com qualquer medicamento hipoglicemiante nos 3 meses anteriores à triagem;
3. Eventos hipoglicêmicos inexplicáveis ​​(açúcar no sangue ≤3,9mmol/L) ocorreram 1 mês antes da triagem;

4. História cardiovascular e cerebrovascular significativa nos 6 meses anteriores à triagem, definida como:

   1. História de infarto do miocárdio, angina de peito instável, angioplastia coronária ou cirurgia de bypass, doença cardíaca valvular ou reparo de válvula cardíaca, arritmias clinicamente significativas, ataques isquêmicos transitórios ou acidentes cerebrovasculares; ou
   2. insuficiência cardíaca congestiva classificada como III ou IV pela New York Heart Association (NYHA); ou
   3. A presença de anormalidades no ECG (exceto doença coronariana estável) que o investigador acredita que afetará a segurança do estudo ou exigirá intervenção médica;
5. História de pancreatite aguda ou crônica, história de vesícula biliar com sintomas, história de lesão pancreática e outros fatores de alto risco que podem levar à pancreatite;
6. Anormalidades de esvaziamento gástrico clinicamente significativas, doenças gastrointestinais crônicas graves;
7. História de depressão, tendências ou comportamentos suicidas ou história de outra doença mental com diagnóstico claro;
8. Ter histórico de transplante de órgãos ou outras doenças adquiridas ou congênitas do sistema imunológico;
9. Quaisquer doenças do sistema endócrino clinicamente significativas;
10. Uso de agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1R) ou agonistas de GLP-1R/GCGR ou agonistas de GIPR/GLP-1R/GCGR nos 3 meses anteriores à triagem;
11. Uso de medicamentos com impacto no peso corporal nos 3 meses anteriores ao rastreio;
12. Carcinoma medular de tireoide de células C, tumores endócrinos múltiplos (NEM) história de síndrome 2A ou 2B ou história familiar;
13. Qualquer tipo de malignidade (curada ou não) nos 5 anos anteriores à triagem, exceto carcinoma basocelular cutâneo local curado;
14. Ter sido submetido a uma cirurgia para perda de peso (exceto acupuntura para perda de peso e lipoaspiração local) dentro de 1 ano antes da triagem, ou planejado para se submeter a qualquer cirurgia para perda de peso ou outro tratamento para perda de peso durante o período do estudo;
15. Pacientes com histórico de trauma grave, infecção grave ou cirurgia de grande porte no período de 1 mês antes da triagem foram considerados não elegíveis para este estudo;

16. Os resultados do exame físico ou exame laboratorial no momento da triagem atendem a qualquer um dos seguintes critérios:

    1. Pressão arterial de repouso: PAS≥160mmHg ou < 90mmHg, e/ou PAD≥100mmHg ou < 60mmHg (é permitido um reteste após 10 minutos), ou adição/mudança de anti-hipertensivos ou ajuste de dosagem de anti-hipertensivos nas 4 semanas anteriores à triagem;
    2. Frequência cardíaca > 100 batimentos/min ou < 50 batimentos/min durante a triagem (é permitido repetir o teste uma vez após 10 minutos);
    3. Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), ou positivo para anticorpos de sífilis, ou positivo para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou positivo para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) na triagem;
    4. Hemoglobina anormal;
    5. calcitonina ≥20ng/L;
    6. Hemoglobina a1C ≥6,5%;
    7. Função tireoidiana anormal;
    8. Teste sérico de gravidez positivo na triagem;
    9. Função hepática anormal;
    10. Função pancreática anormal;
    11. Função renal anormal;
    12. Triglicerídeos em jejum ≥5,64mmol/L (500mg/dL), ou adição/mudança de medicamentos hipolipemiantes ou ajuste da dose do medicamento hipolipemiante nas 4 semanas anteriores à triagem;
17. Aqueles que têm histórico de abuso ou dependência de drogas no período de 1 ano antes da triagem;
18. Houve histórico de alcoolismo 1 ano antes da triagem, ou consumo regular de álcool 6 meses antes da triagem;
19. Aqueles que usaram qualquer medicamento experimental ou estão conduzindo outros ensaios clínicos nos 3 meses anteriores à triagem, ou cujo medicamento experimental está dentro de 5 meias-vidas (o que for mais antigo);
20. Ter histórico de reação alérgica a qualquer um dos componentes do medicamento experimental ou ter histórico de alergia significativa a produtos biológicos;
21. Pessoas que receberam vacinas vivas ou atenuadas nos 30 dias anteriores à triagem ou planejam receber vacinas vivas ou atenuadas durante o período do estudo;
22. Doação de sangue ou perda de sangue (excluindo sangue coletado durante a triagem) nos 90 dias anteriores à triagem;
23. Mulheres grávidas, mulheres que planejam engravidar durante o período do estudo ou mulheres que estão amamentando;
24. É fértil e se recusa a usar métodos contraceptivos eficazes durante o ensaio e por 12 semanas após a última dose;
25. Os pacientes julgados pelo investigador apresentavam outras condições que não eram adequadas para participação no estudo.