Een onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid van YK012 te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van onderzoeksgerelateerde procedures, inclusief screeningsbezoeken.
2. Mannen of vrouwen van ≥ 18 tot ≤ 65 jaar.
3. Deelnemers met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van ≤ 1.
4. Deelnemers met een geschatte overlevingstijd van meer dan 12 weken.
5. Deelnemers met recidiverende of refractaire B-NHL. De ziektegeschiedenis van deze patiënten moet voldoen aan de volgende diagnostische subtypen van B-NHL van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO): folliculair lymfoom (FL), MALT-lymfoom, lymfoplasmacytisch lymfoom (LPL), mantelcellymfoom (MCL), klein lymfocytisch lymfoom (SLL) , diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL), grijze zone-lymfoom, Burkitt-lymfoom.
6. Deelnemers hebben eerder een behandeling met rituximab ondergaan (tenzij rituximab intolerant is) en ten minste tweedelijnstherapie.
7. Deelnemers met ten minste één evalueerbare tumorlaesie volgens de criteria van Lugano 2014, dat wil zeggen een lymfeklierlaesie > 15 mm in lange diameter of een extranodale laesie > 10 mm in lange diameter volgens computertomografie (CT) cross-sectionele beeldvorming.
8. Bijwerkingen veroorzaakt door eerdere behandelingen zijn hersteld tot onder niveau 1, beoordeeld door NCI CTCAE v5.0 vóór screening (behalve haaruitval).
9. Deelnemers met een in wezen normale functie van de hematologie, lever- en nierfunctie.
10. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve bloedzwangerschapstest ondergaan en ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethoden of seksuele onthouding) te gebruiken met hun partner gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot 3 maanden na de laatste dosis.
11. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken (barrièremethoden of seksuele onthouding) en spermadonatie te vermijden gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot 90 dagen na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, worden niet in dit onderzoek opgenomen:

   Behandeling met biologisch gerichte therapie of antitumorimmunotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis YK012; Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis YK012 chemotherapie hebben gekregen; Deelnemers die op kleine moleculen gerichte middelen hebben ontvangen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis YK012; Deelnemers die binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis YK012 andere onderzoeksagentia hebben gekregen; Deelnemers die radicale/extensieve radiotherapie hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis YK012, of lokale palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis YK012, of acute toxiciteit geïnduceerd door eerdere radiotherapie, zijn niet hersteld tot graad ≤1; Deelnemers die autologe HSCT hebben ontvangen binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis YK012; Deelnemers die allogene HSCT of orgaantransplantatie hebben ondergaan; Deelnemers die chimere antigeenreceptor-T-cel (CAR-T)-immunotherapie hebben gekregen.

2. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan B-cel-NHL binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve voor lokale kankers die duidelijk genezen zijn of gedurende ten minste 5 opeenvolgende jaren ziektevrij zijn geweest.
3. Deelnemers met klinisch symptomatische metastasen naar het centrale zenuwstelsel of de hersenvliezen, of ander bewijs van ongecontroleerde metastasen naar het centrale zenuwstelsel of de hersenvliezen, beoordeeld door de onderzoeker.
4. a) Geschiedenis van of huidige relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, apoplexie, ernstig hersenletsel, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom, psychose; b) Bewijs voor de aanwezigheid van inflammatoire laesies en/of vasculitis op cerebrale MRI.

5. Deelnemers met een voorgeschiedenis of bewijs van ernstige hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

   Acuut coronair; Coronaire angioplastiek of stentimplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis YK012; Klinisch significante instabiele aritmieën (bijv. atriale fibrillatie), waarvan de atriale fibrillatie al meer dan 30 dagen vóór de eerste dosis YK012 onder controle was, mochten echter worden ingeschreven; Ernstige hartritmestoornissen; Graad III of hoger congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de normen van de New York Heart Association (NYHA); Morfologische afwijkingen van de hartklep geregistreerd door ECHO (≥ graad 2). Deelnemers met morfologische afwijkingen van de hartklep graad 1 (zoals milde regurgitatie/stenose) mochten meedoen, maar deelnemers met een matige klepverdikking werden uitgesloten; Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder de ondergrens van het onderzoekscentrum, of LVEF<50% als er geen ondergrens is in het onderzoekscentrum; QTcF ≥ 470 msec (vrouwelijk) of ≥ 450 msec (mannelijk)； Implanteerbare defibrillator; Deelnemers met klinisch oncontroleerbare hypertensie (d.w.z. SBP≥160 mm Hg en/of DBP≥100 mm Hg).

6. Bekende allergie voor monoklonale antilichaamgeneesmiddelen of immunoglobuline.
7. Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis YK012 een grote orgaanoperatie of aanzienlijk trauma hebben ondergaan, of die tijdens het onderzoek electieve operaties nodig hebben, en alle bijwerkingen die verband houden met een operatie of significant trauma, zijn niet hersteld vóór de eerste dosis YK012 .
8. Regelmatige dosis systemische corticosteroïden gedurende de 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel of de verwachte behoefte aan corticosteroïden die hoger is dan 20 mg/dag prednison of equivalent tijdens de studie, of een andere systemische immunosuppressieve therapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
9. De resultaten van serologisch testen op het virus zijn volgens het oordeel van de onderzoeker klinisch significant.
10. Deelnemers met ongecontroleerde actieve infecties hebben momenteel systemische anti-infectieuze therapie nodig, behalve voor lokale behandeling.
11. Deelnemers met oncontroleerbare ruimte-effusie (bijv. pleurale effusie, abdominale effusie, pericardiale effusie, enz.), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
13. Deelnemers met psychische stoornissen of slechte naleving van het protocol.
14. Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis YK012 levende verzwakte vaccins hebben gebruikt.
15. Deelnemers met een andere aandoening of omstandigheid die, naar oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit klinische onderzoek.