Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare di YK012

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio, comprese le visite di screening.
2. Maschi o femmine di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 65 anni.
3. Partecipanti con un punteggio di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Partecipanti con un tempo di sopravvivenza stimato superiore a 12 settimane.
5. Partecipanti con B-NHL recidivante o refrattario. L'anamnesi patologica di questi pazienti deve soddisfare i seguenti sottotipi diagnostici di B-NHL dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS): linfoma follicolare (FL), linfoma MALT, linfoma linfoplasmocitico (LPL), linfoma a cellule mantellari (MCL), linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL) , linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL), linfoma della zona grigia, linfoma di Burkitt.
6. I partecipanti hanno precedentemente ricevuto un trattamento con rituximab (a meno che rituximab non sia intollerante) e almeno una terapia di seconda linea.
7. Partecipanti con almeno una lesione tumorale valutabile secondo i criteri di Lugano 2014, ovvero una lesione linfonodale > 15 mm di diametro lungo o una lesione extranodale > 10 mm di diametro lungo secondo l'imaging trasversale della tomografia computerizzata (CT).
8. Le reazioni avverse causate dal trattamento precedente sono tornate al di sotto del livello 1 valutato da NCI CTCAE v5.0 prima dello screening (eccetto la caduta dei capelli).
9. Partecipanti con funzionalità essenzialmente normale di ematologia, fegato e rene.
10. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo e accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodi ormonali o di barriera o astinenza sessuale) con il proprio partner durante tutto il periodo di studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose.
11. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodi di barriera o astinenza sessuale) ed evitare la donazione di sperma durante il periodo di studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno inclusi in questo studio:

   Trattamento con terapia biologica mirata o immunoterapia antitumorale entro 4 settimane prima della prima dose di YK012; Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia entro 4 settimane prima della prima dose di YK012; Partecipanti che hanno ricevuto agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose di YK012; Partecipanti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose di YK012; I partecipanti che hanno ricevuto radioterapia radicale/estensiva entro 4 settimane prima della prima dose di YK012, o radioterapia palliativa locale entro 2 settimane prima della prima dose di YK012, o tossicità acuta indotta da precedente radioterapia non sono guariti al grado ≤1; Partecipanti che hanno ricevuto HSCT autologo entro 12 settimane prima della prima dose di YK012; Partecipanti che hanno ricevuto HSCT allogenico o trapianto d'organo; Partecipanti che hanno ricevuto immunoterapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T).

2. Storia di tumori maligni diversi dal NHL a cellule B nei 5 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione dei tumori locali che sono stati chiaramente curati o che sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni consecutivi.
3. Partecipanti con metastasi clinicamente sintomatiche al sistema nervoso centrale o alle meningi, o altra evidenza di metastasi incontrollate al sistema nervoso centrale o alle meningi, a giudizio dello sperimentatore.
4. a) Storia o attuale patologia rilevante del sistema nervoso centrale come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, apoplessia, gravi lesioni cerebrali, malattie cerebellari, sindrome cerebrale organica, psicosi; b) Evidenza della presenza di lesioni infiammatorie e/o vasculiti alla risonanza magnetica cerebrale.

5. Partecipanti con storia o evidenza di gravi malattie cardiovascolari, inclusi ma non limitati a:

   Coronarico acuto; Angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della prima dose di YK012; Tuttavia, è stato consentito l'arruolamento di aritmie instabili clinicamente significative (ad esempio, fibrillazione atriale), la cui fibrillazione atriale è stata controllata per oltre 30 giorni prima della prima dose di YK012; Gravi anomalie del ritmo cardiaco; Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore come definita dagli standard della New York Heart Association (NYHA); Anomalie morfologiche della valvola cardiaca registrate mediante ECHO (≥ grado 2), è stato consentito l'arruolamento dei partecipanti con anomalie morfologiche della valvola cardiaca di grado 1 (come lieve rigurgito/stenosi), ma sono stati esclusi i partecipanti con ispessimento valvolare moderato; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore del centro di studio, o LVEF <50% se non esiste un limite inferiore presso il centro di ricerca; QTcF ≥ 470 msec (femmine) o ≥ 450 msec (maschi)； Defibrillatore impiantabile; Partecipanti con ipertensione clinicamente incontrollabile (vale a dire, SBP≥160 mm Hg e/o DBP≥100 mm Hg).

6. Allergia nota ai farmaci anticorpali monoclonali o alle immunoglobuline.
7. I partecipanti che hanno subito interventi chirurgici d'organo importanti o traumi significativi entro 4 settimane prima della prima dose di YK012, o quelli che hanno richiesto interventi chirurgici elettivi durante lo studio, e tutti gli eventi avversi associati a interventi chirurgici o traumi significativi non si sono ripresi prima della prima dose di YK012 .
8. Dose regolare di corticosteroidi sistemici durante le 4 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio o necessità prevista di corticosteroidi superiori a 20 mg/giorno di prednisone o equivalente durante lo studio, o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva sistemica entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
9. I risultati dei test sierologici per il virus sono clinicamente significativi secondo il giudizio dello sperimentatore.
10. I partecipanti con infezioni attive non controllate attualmente richiedono una terapia antinfettiva sistemica, ad eccezione del trattamento locale.
11. Partecipanti con effusione spaziale incontrollabile (ad es. versamento pleurico, versamento addominale, versamento pericardico, ecc.), a giudizio dello sperimentatore.
12. Donne in gravidanza o in allattamento.
13. Partecipanti con disturbi mentali o scarsa conformità al protocollo.
14. Partecipanti che hanno utilizzato vaccini vivi attenuati nelle 4 settimane precedenti la prima dose di YK012.
15. Partecipanti con qualsiasi altra condizione o circostanza che, a discrezione dello sperimentatore, renderebbe il soggetto non idoneo alla partecipazione a questo studio clinico.