Um estudo para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia preliminar de YK012

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido do paciente antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo, incluindo visitas de triagem.
2. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 a ≤ 65 anos.
3. Participantes com pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Participantes com tempo de sobrevivência estimado de mais de 12 semanas.
5. Participantes com B-NHL recidivante ou refratário. O histórico de doença desses pacientes deve atender aos seguintes subtipos diagnósticos de B-NHL da Organização Mundial da Saúde (OMS): linfoma folicular (FL), linfoma MALT, linfoma linfoplasmocitário (LPL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma linfocítico pequeno (SLL) , linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL), linfoma de zona cinzenta, linfoma de Burkitt.
6. Os participantes já receberam tratamento com rituximabe (a menos que o rituximabe seja intolerante) e pelo menos terapia de segunda linha.
7. Participantes com pelo menos uma lesão tumoral avaliável de acordo com os critérios de Lugano 2014, ou seja, uma lesão linfonodal > 15 mm de diâmetro longo ou uma lesão extranodal > 10 mm de diâmetro longo de acordo com imagens transversais de tomografia computadorizada (TC).
8. As reações adversas causadas por tratamento anterior recuperaram abaixo do nível 1 avaliado pelo NCI CTCAE v5.0 antes da triagem (exceto queda de cabelo).
9. Participantes com função essencialmente normal de hematologia, função hepática e renal.
10. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo e concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(métodos hormonais ou de barreira ou abstinência sexual) com seu parceiro durante todo o período do estudo e até 3 meses após a última dose.
11. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(métodos de barreira ou abstinência sexual) e evitar a doação de esperma durante todo o período do estudo e até 90 dias após a última dose.

Critérios de exclusão:

1. Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão incluídos neste estudo:

   Tratamento com terapia biológica direcionada ou imunoterapia antitumoral nas 4 semanas anteriores à primeira dose de YK012; Participantes que receberam quimioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose de YK012; Participantes que receberam agentes direcionados a moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de YK012; Participantes que receberam outros agentes de investigação dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de YK012; Os participantes que receberam radioterapia radical/extensa nas 4 semanas anteriores à primeira dose de YK012, ou radioterapia paliativa local nas 2 semanas anteriores à primeira dose de YK012, ou toxicidade aguda induzida por radioterapia anterior não se recuperaram para grau ≤1; Participantes que receberam TCTH autólogo nas 12 semanas anteriores à primeira dose de YK012; Participantes que receberam TCTH alogênico ou transplante de órgão; Participantes que receberam imunoterapia com células T receptoras de antígeno quimérico (CAR-T).

2. História de malignidade que não seja LNH de células B nos 5 anos anteriores à entrada no estudo, exceto para cânceres locais que foram claramente curados ou livres de doença por pelo menos 5 anos consecutivos.
3. Participantes com metástases clinicamente sintomáticas para o sistema nervoso central ou meninges, ou outras evidências de metástases não controladas para o SNC ou meninges, julgadas pelo Investigador.
4. a) História ou patologia atual relevante do SNC como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, apoplexia, lesões cerebrais graves, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, psicose; b) Evidência de presença de lesões inflamatórias e/ou vasculite na ressonância magnética cerebral.

5. Participantes com histórico ou evidência de doença cardiovascular grave, incluindo, mas não limitado a:

   Coronariana aguda; Angioplastia coronária ou implantação de stent nos 6 meses anteriores à primeira dose de YK012; Arritmias instáveis ​​clinicamente significativas (por exemplo, fibrilação atrial), entretanto, cuja fibrilação atrial foi controlada por mais de 30 dias antes da primeira dose de YK012 foram autorizadas a serem inscritas; Anormalidades graves do ritmo cardíaco; Insuficiência cardíaca congestiva de grau III ou superior, conforme definido pelos padrões da New York Heart Association (NYHA); Anormalidades morfológicas da válvula cardíaca registradas pelo ECO (≥ grau 2), os participantes com anormalidades morfológicas da válvula cardíaca de grau 1 (como regurgitação/estenose leve) foram autorizados a ser inscritos, mas os participantes com espessamento valvar moderado foram excluídos; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior do centro de estudo, ou FEVE<50% se não houver limite inferior no centro de pesquisa; QTcF ≥ 470 mseg (feminino) ou ≥ 450 mseg (masculino) ； Desfibrilador implantável; Participantes com hipertensão clinicamente incontrolável (ou seja, PAS≥160 mm Hg e/ou PAD≥100 mm Hg).

6. Alergia conhecida a medicamentos com anticorpos monoclonais ou imunoglobulina.
7. Participantes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande órgão ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose de YK012, ou aqueles que necessitaram de cirurgias eletivas durante o estudo, e todos os EAs associados à cirurgia ou trauma significativo não se recuperaram antes da primeira dose de YK012 .
8. Dose regular de corticosteroides sistêmicos durante as 4 semanas anteriores ao início do medicamento do estudo ou necessidade prevista de corticosteroides excedendo 20 mg/dia de prednisona ou equivalente durante o estudo, ou qualquer outra terapia imunossupressora sistêmica nas 4 semanas anteriores ao início do estudo.
9. Os resultados dos testes sorológicos para o vírus são clinicamente significativos, conforme julgado pelo investigador.
10. Os participantes com infecções ativas não controladas necessitam atualmente de terapia anti-infecciosa sistêmica, exceto para tratamento local.
11. Participantes com derrame espacial incontrolável (por ex. derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico, etc.), conforme julgado pelo investigador.
12. Mulheres grávidas ou lactantes.
13. Participantes com transtornos mentais ou mau cumprimento do protocolo.
14. Participantes que usaram vacinas vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose de YK012.
15. Participantes com qualquer outra condição ou circunstância que possa, a critério do Investigador, tornar o sujeito inadequado para participação neste estudo clínico.