Mosunetuzumab bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd lymfoom in de extranodale marginale zone

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen die op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming 18 jaar of ouder zijn.
2. In staat en bereid om het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen.
3. Vermogen om te voldoen aan het proefprotocol.
4. Histologisch bevestigde EMZL met ziektestadium I-IV.

5. Eerder onbehandelde deelnemers.

   1. Deelnemers met H. pylori-positieve maag-EMZL die een initiële behandeling met momenteel geaccepteerde antibiotica hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen als de deelnemer, na een antibioticakuur, histologisch MZL heeft bevestigd.
   2. Deelnemers die eerder zijn behandeld met gelokaliseerde therapie (bijvoorbeeld bestraling of een operatie) en nooit systemische therapie hebben gekregen en die een recidiverende ziekte vertonen, komen in aanmerking na histologische bevestiging van MZL.

6. Radiografisch meetbare lymfadenopathie of extranodale lymfoïde maligniteit (gedefinieerd als de aanwezigheid van ≥1 laesie die >1,5 cm meet in de langste diameter (LDi) en ≥1,0 ​​cm in de langste loodrechte diameter zoals beoordeeld door CT of MRI, vooral op extranodale plaatsen, per responscriteria voor lymfomen (Cheson, et al., 2014). Beeldvorming moet binnen 6 weken vóór aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

   1. Deelnemers met huid-EMZL die niet voldoen aan de hierin beschreven radiografisch meetbare ziektecriteria komen in aanmerking voor deelname, op voorwaarde dat de huidlaesie een diameter van ≥ 1,5 cm heeft op het meetlint en gedocumenteerd is op een foto, of dat er meerdere huidlaesies zijn met een diameter van > 1 cm op de huid. het lichaam en ten minste één ervan is histologisch bevestigd als EMZL.
   2. Deelnemers met een histologisch bevestigde maag-EMZL die therapie nodig hebben, maar geen meetbare ziekte hebben en waarbij de respons op de behandeling kan worden beoordeeld door middel van meerdere willekeurige maagbiopten volgens de criteria van de Groupe d'Etude des Lymphhomes de l'Adult (GELA) (Ruskoné Fourmestraux, et al. ., 2011).
   3. Deelnemers met conjunctivale EMZL die niet voldoen aan de hierin beschreven radiografisch meetbare ziektecriteria komen in aanmerking voor deelname, op voorwaarde dat de conjunctivalaesie een diameter van ≥ 1 cm heeft met een meetlint en gedocumenteerd is met een foto, of dat er meerdere conjunctivale laesies zijn die samen > 1,5 cm meten. Ten minste één van de laesies moet histologisch worden bevestigd als EMZL.
7. Deelnemers moeten bereid zijn een weefselbiopsie te verrichten uit het meest recente beschikbare archiefweefsel of een incisie- of excisielymfeklier- of weefselbiopsie te ondergaan. Als een biopsie kan worden beoordeeld om de diagnose te bevestigen, maar er geen extra weefsel is voor verkennende onderzoeken, kunnen dergelijke deelnemers toch aan dit onderzoek worden deelgenomen.

8. De deelnemer moet ten minste een van de volgende criteria hebben voor het starten van de behandeling:

   • Bedreigde extranodale orgaanfunctie
   • Betrokkenheid van ≥3 knooppunten, elk met een diameter van ≥3 cm
   • Elke nodale of extranodale tumormassa met een diameter van ≥ 5 cm
   • B-symptomen (koorts ≥38 graden Celsius met onduidelijke etiologie, nachtelijk zweten, gewichtsverlies >10% binnen de voorafgaande 6 maanden) of andere symptomen die worden toegeschreven aan de ziekte of specifieke orgaanbetrokkenheid die verband houdt met de terugval.
   • Risico op lokale compressiesymptomen die kunnen leiden tot orgaanaantasting
   • Splenomegalie of miltlaesie zonder splenomegalie
   • Leukopenie toegeschreven aan MZL (leukocyten <1000/mm3)
   • Leukemie (>5.000 lymfoomcellen/mm3)
   • Vereiste voor transfusie of groeifactorondersteuning toegeschreven aan lymfoom
   • Betrokkenheid van 2 of meer extranodale plaatsen, met tumor/laesie in elke extranodale plaats ≥1 cm
9. Levensverwachting >3 maanden.
10. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 2.

11. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie getest binnen 6 weken vóór aanvang van de behandeling (waarden mogen niet worden bereikt met groeifactoren):

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l.
    • Hemoglobine ≥8,0 g/dl.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 10^9/l.
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens normaal (ULN). Deelnemers met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom en bij wie een stijging van het totale bilirubine gepaard gaat met een verhoogd indirect bilirubine komen in aanmerking.
    • Alaninetransaminase (ALAT)/aspartaataminotransferase (ASAT) ≤3,0 x ULN of ≤5 x ULN in aanwezigheid van leverbetrokkenheid door lymfoom.

    • Creatinine binnen normale institutionele grenzen, of

      • berekende creatinineklaring ≥30 ml/min/1,73 m2 met behulp van de formule Modificatie van het dieet bij nierziekten
      • berekende creatinineklaring ≥35 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking (Cockcroft, 1976)
      • geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 met behulp van de formule Modification of Diet in Renal Disease voor deelnemers met creatininewaarden boven het institutionele normaal (tenzij als gevolg van lymfoom)
12. Bereidheid om zwangerschap te vermijden tijdens de proef en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de proefinterventie.

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van diffuse transformatie van groot B-cellymfoom (DLBCL). Deelnemers met vermoedelijk bewijs van transformatie op basis van klinische beoordeling van factoren zoals, maar niet beperkt tot, het verhogen van lactaatdehydrogenase, snel verergerende ziekte of frequente B-symptomen, moeten worden uitgesloten voor een transformatie naar een agressievere ziekte, zoals DLBCL .
2. Voorgeschiedenis van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (primair of gemetastaseerd) of leptomeningeale ziekte. Deelnemers met Dural MZL komen in aanmerking.
3. Patiënten die onmiddellijke cytoreductie nodig hebben.
4. Gelijktijdige of eerdere antikankertherapie (bijv. chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormonale therapie, onderzoekstherapie of tumorembolisatie).

5. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie, waaronder, maar niet beperkt tot, prednison (>20 mg), azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

   1. Steroïden die worden gebruikt voor de behandeling van allergie of een andere onderliggende aandoening zijn toegestaan, maar steroïden die zijn gestart om lymfoom te behandelen, zijn niet toegestaan. Deelnemers die corticosteroïden krijgen, moeten binnen 7 dagen na toediening van de proefinterventie een dosisniveau van ≤ 20 mg/dag hebben.
   2. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan
   3. Het gebruik van mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie is toegestaan
   4. Enkelvoudige dosis dexamethason bij misselijkheid of B-symptomen is toegestaan
   5. Antibiotische behandeling van H. pylori-positieve maag-EMZL
6. Allogene stamceltransplantatie, autologe stamceltransplantatie of chimere antigeenreceptor-T-celtherapie voor welke indicatie dan ook
7. Actieve graft-versus-hostziekte.
8. Onvoldoende herstel van toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie voordat de behandeling wordt gestart.
9. Huidige of eerdere andere maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met uitzondering van genezen basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, intra-epitheliaal neoplasma van de prostaat, carcinoom in situ van de baarmoederhals, of andere niet-invasieve of indolente maligniteit.
10. Significante gelijktijdige, ongecontroleerde medische aandoening, waaronder, maar niet beperkt tot, nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale (GI), endocriene, long-, neurologische, cerebrale of psychiatrische aandoeningen.
11. Chronische of huidige actieve infectieziekte (waaronder ernstig acuut respiratoir syndroom (SARS) coronavirus 2 (CoV-2)) die systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling vereist, of een ernstige infectie-episode die behandeling met IV-antibiotica vereist binnen 4 weken na dag 1 van Cyclus 1

12. Blootstelling aan een levend vaccin binnen 30 dagen na toediening of de verwachting dat tijdens het onderzoek een levend verzwakt vaccin nodig zal zijn.

    1. Tijdens het griepseizoen kunnen geïnactiveerde griepvaccinaties worden gegeven.
    2. Een goedgekeurd vaccin tegen de ziekte van coronavirus 2019 (COVID-19) (messenger ribonucleïnezuur (mRNA), geïnactiveerd virus en replicatiedeficiënte virale vectorvaccins) is toegestaan.
13. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of positiviteit op een immunoassay. Let op: HIV-screeningstest is optioneel
14. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie
15. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reactie op gehumaniseerde, chimere of muriene monoklonale antilichamen (MAb’s)
16. Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) of voor enig bestanddeel van de mosunetuzumab-, lenalidomide- of thalidomide-formulering, inclusief mannitol.
17. Significante hart- en vaatziekten (bijv. New York Heart Association klasse III of IV hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, onstabiele aritmie of onstabiele angina) of significante longziekte (zoals obstructieve longziekte of een voorgeschiedenis van bronchospasme)
18. Bekende of vermoedelijke chronische actieve infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV).
19. Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
20. Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

21. Actieve hepatitis B-infectie

    A. Patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-negatief en hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief zijn, moeten negatief zijn voor de polymerasekettingreactie (PCR) van het hepatitis B-virus (HBV) om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek

22. Actieve hepatitis C-infectie

    A. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV), moeten volgens PCR negatief zijn voor HCV om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek

23. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte of een goed gecontroleerde auto-immuunziekte met een behandelvrij interval van immunosuppressieve therapie gedurende 12 maanden kunnen in aanmerking komen voor deelname als de onderzoeker dit als veilig beschouwt
    2. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking
    3. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek
    4. Patiënten met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immuun hemolytische anemie kunnen in aanmerking komen

    5. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

       • i. Uitslag moet 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
       • ii. De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
       • iii. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoralen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden
24. Positieve SARS-CoV-2-test binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving. Het snelle antigeentestresultaat is ook acceptabel.