Mosunetuzumab u pacientů s nově diagnostikovaným lymfomem extranodální marginální zóny

Kritéria zahrnutí:

1. Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Schopný a ochotný podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
3. Schopnost dodržovat zkušební protokol.
4. Histologicky potvrzená EMZL s onemocněním stadia I-IV.

5. Dříve neléčení účastníci.

   1. Účastníci s H. pylori-pozitivní žaludeční EMZL, kteří dostali počáteční léčbu aktuálně akceptovanými antibiotiky, mohou být považováni za způsobilé, pokud po antibiotickém režimu účastník histologicky potvrdil MZL.
   2. Účastníci, kteří byli dříve léčeni lokalizovanou terapií (např. ozařováním nebo chirurgickým zákrokem) a nikdy nedostali systémovou léčbu a mají recidivující onemocnění, jsou způsobilí po histologickém potvrzení MZL.

6. Radiograficky měřitelná lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignita (definovaná jako přítomnost ≥ 1 léze, která měří > 1,5 cm v nejdelším průměru (LDi) a ≥ 1,0 cm v nejdelším kolmém průměru podle CT nebo MRI, zejména v extranodálních místech, per kritéria odpovědi pro lymfomy (Cheson, et al., 2014). Zobrazovací vyšetření musí být provedeno do 6 týdnů před zahájením léčby.

   1. Účastníci s kožním EMZL, kteří nesplňují zde popsaná kritéria rentgenově měřitelného onemocnění, jsou způsobilí k účasti za předpokladu, že kožní léze měří ≥1,5 cm v průměru měřenou páskou a je zdokumentována fotografií nebo je na nich více kožních lézí o průměru >1 cm tělo a alespoň jeden z nich je histologicky potvrzen jako EMZL.
   2. Účastníci s žaludeční EMZL histologicky potvrzenou a potřebují terapii, ale nemají měřitelné onemocnění au nichž odpověď na léčbu může být hodnocena vícenásobnými náhodnými žaludečními biopsiemi podle kritérií Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult (GELA) (Ruskoné Fourmestraux, et al. ., 2011).
   3. Účastníci s EMZL spojivky, kteří nesplňují zde popsaná kritéria rentgenologicky měřitelného onemocnění, jsou způsobilí k účasti za předpokladu, že spojivková léze měří ≥1 cm v průměru podle měření pásky a je dokumentována fotografií nebo existuje více spojivkových lézí, které dohromady měří >1,5 cm. Alespoň jedna z lézí musí být histologicky potvrzena jako EMZL.
7. Účastníci musí být ochotni poskytnout biopsii tkáně z nejnovější dostupné archivní tkáně nebo podstoupit incizní nebo excizní lymfatické uzliny nebo biopsii tkáně. Pokud lze biopsii zhodnotit za účelem potvrzení diagnózy, ale není k dispozici žádná tkáň navíc pro průzkumné studie, mohou být tito účastníci stále zařazeni do této studie.

8. Účastník by měl mít alespoň jedno z následujících kritérií pro zahájení léčby:

   • Ohrožená funkce extranodálních orgánů
   • Postižení ≥3 uzlových míst, každé o průměru ≥3 cm
   • Jakýkoli uzlový nebo extranodální nádor o průměru ≥5 cm
   • B symptomy (horečka ≥ 38 stupňů Celsia nejasné etiologie, noční pocení, ztráta hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců) nebo jiné symptomy přisuzované onemocnění nebo specifickému orgánovému postižení spojenému s recidivou.
   • Riziko lokálních kompresních příznaků, které mohou vést k ohrožení orgánů
   • Splenomegalie nebo léze sleziny bez splenomegalie
   • Leukopenie přisuzovaná MZL (leukocyty <1000/mm3)
   • Leukémie (>5 000 lymfomových buněk/mm3)
   • Požadavek na transfuzi nebo podporu růstovým faktorem připisovaný lymfomu
   • Postižení 2 nebo více extranodálních míst, s tumorem/lézí v každém extranodálním místě ≥1 cm
9. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.

11. Přiměřené hematologické, jaterní a renální funkce testované během 6 týdnů před zahájením léčby (hodnoty nesmí být dosaženy s růstovými faktory):

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l.
    • Hemoglobin ≥8,0 g/dl.
    • Počet krevních destiček ≥ 75 × 10^9/l.
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní limit normální (ULN). Do studie jsou zahrnuti účastníci s dokumentovanou anamnézou Gilbertova syndromu au kterých je zvýšení celkového bilirubinu doprovázeno zvýšeným nepřímým bilirubinem.
    • Alanintransamináza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 × ULN nebo ≤5 × ULN v přítomnosti jaterního postižení lymfomem.

    • Kreatinin v normálních ústavních mezích, popř

      • vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min/1,73 m2 pomocí vzorce Modifikace stravy při onemocnění ledvin
      • vypočtená clearance kreatininu ≥35 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice (Cockcroft, 1976)
      • odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 s použitím vzorce Modifikace stravy při onemocnění ledvin pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou (pokud není způsobeno lymfomem)
12. Ochota vyhnout se těhotenství během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce intervence ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz transformace difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL). U účastníků s předpokládaným důkazem transformace na základě klinického hodnocení faktorů, jako jsou mimo jiné zvyšující se laktátdehydrogenáza, rychle se zhoršující onemocnění nebo časté B-symptomy, musí být vyloučena transformace na agresivnější onemocnění, jako je DLBCL .
2. Anamnéza lymfomu centrálního nervového systému (buď primárního nebo metastatického) nebo leptomeningeálního onemocnění. Účastníci s Duralem MZL jsou způsobilí.
3. Pacienti, kteří potřebují okamžitou cytoredukci.
4. Souběžná nebo předchozí protinádorová léčba (např. chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická léčba, hormonální léčba, výzkumná léčba nebo embolizace nádoru).

5. Léčba systémovými imunosupresivními léky, včetně, ale bez omezení, prednisonu (>20 mg), azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a činidel proti nádorovému nekrotickému faktoru během 2 týdnů před 1. dnem 1. cyklu.

   1. Steroidy, které se používají k léčbě alergie nebo jiného základního onemocnění, jsou povoleny, ale ne steroidy, které se začaly léčit lymfomy. Účastníci, kteří dostávají kortikosteroidy, musí mít dávku ≤ 20 mg/den do 7 dnů od podání zkušební intervence.
   2. Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno
   3. Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze je povoleno
   4. Jednorázová dávka dexametazonu pro nevolnost nebo B symptomy je povolena
   5. Antibiotická léčba H. pylori pozitivní EMZL žaludku
6. Alogenní transplantace kmenových buněk nebo autologní transplantace kmenových buněk nebo terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru pro jakoukoli indikaci
7. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli.
8. Nedostatečné zotavení z toxicity a/nebo komplikací po velkém chirurgickém zákroku před zahájením léčby.
9. Současná nebo předchozí jiná malignita během 3 let od vstupu do studie, kromě vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity.
10. Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav, včetně, ale bez omezení, ledvinových, jaterních, hematologických, gastrointestinálních (GI), endokrinních, plicních, neurologických, cerebrálních nebo psychiatrických onemocnění.
11. Chronické nebo současné aktivní infekční onemocnění (včetně závažného akutního respiračního syndromu (SARS) koronavirus 2 (CoV-2)) vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu nebo jakákoli závažnější epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky do 4 týdnů ode dne 1. Cyklus 1

12. Expozice živé vakcíně do 30 dnů od podání nebo očekávání, že během studie bude vyžadována živá oslabená vakcína.

    1. Během chřipkové sezóny lze provést inaktivované očkování proti chřipce.
    2. Schválená vakcína proti koronavirovému onemocnění 2019 (COVID-19) (messenger ribonukleová kyselina (mRNA), inaktivovaný virus a virové vektorové vakcíny s deficitem replikace) je povolena.
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivita při imunotestu. Poznámka: Screeningový test HIV je volitelný
14. Transplantace pevných orgánů v anamnéze
15. Anamnéza těžké alergické nebo anafylaktické reakce na humanizované, chimérické nebo myší monoklonální protilátky (MAbs)
16. Známá přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) nebo na kteroukoli složku přípravku mosunetuzumab, lenalidomid nebo thalidomid, včetně mannitolu.
17. Významné kardiovaskulární onemocnění (např. srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) nebo závažné plicní onemocnění (jako je obstrukční plicní nemoc nebo bronchospasmus v anamnéze)
18. Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV).
19. Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) v anamnéze
20. Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

21. Aktivní infekce hepatitidy B

    A. Pacienti, kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb), musí být negativní na polymerázovou řetězovou reakci (PCR) viru hepatitidy B (HBV), aby byli způsobilí k účasti ve studii.

22. Aktivní infekce hepatitidou C

    A. Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), musí být negativní na HCV pomocí PCR, aby byli způsobilí k účasti ve studii

23. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův-B syndrom, Guillarén-B syndrom syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

    1. Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním s intervalem bez léčby od imunosupresivní léčby po dobu 12 měsíců mohou být způsobilí k zařazení, pokud je zkoušející vyhodnotí jako bezpečné
    2. Vhodné jsou pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
    3. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu
    4. Pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním nebo autoimunitní hemolytické anémie mohou být způsobilí

    5. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii, pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

       • i. Vyrážka musí pokrývat 10 % plochy povrchu těla
       • ii. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
       • iii. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
24. Pozitivní test SARS-CoV-2 do 7 dnů před registrací. Výsledek rychlého antigenního testu je také přijatelný.