Mosunetuzumab u pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem strefy brzeżnej pozawęzłowej

Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Potrafi i chce podpisać formularz świadomej zgody (ICF).
3. Umiejętność przestrzegania protokołu rozprawy.
4. Histologicznie potwierdzony EMZL z chorobą w stadium I-IV.

5. Uczestnicy wcześniej nieleczeni.

   1. Uczestnicy z dodatnim wynikiem EMZL żołądka w kierunku H. pylori, którzy otrzymali wstępne leczenie aktualnie akceptowanymi antybiotykami, mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli po zastosowaniu schematu antybiotyków u uczestnika potwierdzono histologicznie MZL.
   2. Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni terapią miejscową (np. radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym), ale nigdy nie otrzymali leczenia ogólnoustrojowego i u których występuje nawrót choroby, kwalifikują się do udziału w badaniu po histologicznym potwierdzeniu MZL.

6. Radiologicznie mierzalna limfadenopatia lub pozawęzłowy nowotwór limfatyczny (zdefiniowany jako obecność ≥1 zmiany o wymiarach >1,5 cm w najdłuższej średnicy (LDi) i ≥1,0 ​​cm w najdłuższej prostopadłej średnicy, ocenianej za pomocą tomografii komputerowej lub MRI, szczególnie w lokalizacjach pozawęzłowych, na kryteria odpowiedzi w przypadku chłoniaków (Cheson i in., 2014). Badania obrazowe należy wykonać w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

   1. Uczestnicy ze skórą EMZL, którzy nie spełniają opisanych w niniejszym dokumencie kryteriów choroby mierzalnej radiologicznie, kwalifikują się do udziału w badaniu, pod warunkiem, że zmiana skórna ma średnicę ≥1,5 cm za pomocą taśmy mierniczej i jest udokumentowana fotograficznie lub występuje wiele zmian skórnych o średnicy > 1 cm na organizmie i co najmniej jeden z nich został histologicznie potwierdzony jako EMZL.
   2. Uczestnicy z histologicznie potwierdzonym EMZL żołądka i wymagający leczenia, ale nie cierpiący na mierzalną chorobę i u których odpowiedź na leczenie można ocenić za pomocą wielokrotnych losowych biopsji żołądka zgodnie z kryteriami Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult (GELA) (Ruskoné Fourmestraux i in. ., 2011).
   3. Uczestnicy z EMZL spojówek, którzy nie spełniają opisanych tutaj kryteriów choroby mierzalnej radiologicznie, kwalifikują się do udziału w badaniu, pod warunkiem, że zmiana chorobowa spojówki ma średnicę ≥ 1 cm za pomocą taśmy mierniczej i jest udokumentowana zdjęciem lub występuje wiele zmian chorobowych spojówki o łącznej długości > 1,5 cm. Co najmniej jedna ze zmian wymaga potwierdzenia histologicznego jako EMZL.
7. Uczestnicy muszą wyrazić chęć wykonania biopsji tkanki z najnowszej dostępnej tkanki archiwalnej lub poddania się biopsji węzła chłonnego lub tkanki poprzez nacięcie lub wycięcie. Jeśli można sprawdzić biopsję w celu potwierdzenia diagnozy, ale nie ma dodatkowej tkanki do badań eksploracyjnych, tacy uczestnicy nadal mogą zostać włączeni do tego badania.

8. Uczestnik powinien spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów rozpoczęcia leczenia:

   • Zagrożona czynność narządów pozawęzłowych
   • Zajęcie ≥3 węzłów chłonnych, każdy o średnicy ≥3 cm
   • Dowolna masa guza węzłowego lub pozawęzłowego o średnicy ≥5 cm
   • Objawy B (gorączka ≥38 stopni Celsjusza o niejasnej etiologii, nocne poty, utrata masy ciała >10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub inne objawy przypisywane chorobie lub zajęciu określonych narządów związane z nawrotem.
   • Ryzyko wystąpienia lokalnych objawów uciskowych, które mogą skutkować uszkodzeniem narządów
   • Splenomegalia lub zmiana śledziony bez splenomegalii
   • Leukopenia przypisana MZL (leukocyty <1000/mm3)
   • Białaczka (>5000 komórek chłoniaka/mm3)
   • Zapotrzebowanie na transfuzję lub wsparcie czynnika wzrostu przypisywane chłoniakowi
   • Zajęcie 2 lub więcej lokalizacji pozawęzłowych, z guzem/zmianą w każdym miejscu pozawęzłowym ≥1 cm
9. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

11. Prawidłowa czynność hematologiczna, wątroby i nerek zbadana w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (wartości nie wolno osiągać w przypadku stosowania czynników wzrostu):

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l.
    • Hemoglobina ≥8,0 g/dl.
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 × 10^9/l.
    • Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN). Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy z udokumentowaną historią zespołu Gilberta, u których podwyższonemu stężeniu bilirubiny całkowitej towarzyszy podwyższony poziom bilirubiny pośredniej.
    • Transaminaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 × GGN lub ≤5 × GGN w przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka.

    • Kreatynina w normalnych granicach instytucjonalnych, lub

      • obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min/1,73 m2 według wzoru Modyfikacja diety w chorobach nerek
      • obliczony klirens kreatyniny ≥35 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft, 1976)
      • szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 przy zastosowaniu wzoru Modyfikacja diety w chorobie nerek dla uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej (chyba że jest to spowodowane chłoniakiem)
12. Chęć uniknięcia ciąży w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce interwencji próbnej.

Kryteria wykluczenia:

1. Dowody transformacji rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL). Uczestnicy z domniemanymi dowodami transformacji w oparciu o ocenę kliniczną czynników, takich jak między innymi zwiększenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej, szybko pogarszająca się choroba lub częste objawy B, muszą zostać wykluczeni ze względu na transformację w bardziej agresywną chorobę, taką jak DLBCL .
2. Historia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (pierwotnego lub przerzutowego) lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych. Kwalifikują się uczestnicy posiadający Dural MZL.
3. Pacjenci wymagający natychmiastowej cytoredukcji.
4. Równoczesna lub wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna, terapia eksperymentalna lub embolizacja guza).

5. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi prednizonem (>20 mg), azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

   1. Sterydy stosowane w leczeniu alergii lub innych schorzeń są dopuszczalne, ale nie sterydy zaczęto stosować w leczeniu chłoniaka. Uczestnicy otrzymujący kortykosteroidy muszą przyjmować dawkę ≤20 mg/dzień w ciągu 7 dni od podania próbnej interwencji.
   2. Dopuszczalne jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów
   3. Dopuszczalne jest stosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego
   4. Dozwolona jest pojedyncza dawka deksametazonu w przypadku nudności lub objawów B
   5. Leczenie antybiotykami EMZL żołądka dodatniego pod względem H. pylori
6. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych lub terapia komórkami T z chimerycznym receptorem antygenu w dowolnym wskazaniu
7. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi.
8. Niewystarczający powrót do zdrowia po toksyczności i (lub) powikłaniach po poważnej operacji przed rozpoczęciem leczenia.
9. Obecny lub przebyty inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od rozpoczęcia badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy lub innego nieinwazyjnego lub powolnego nowotworu złośliwego.
10. Znaczące współistniejące, niekontrolowane schorzenia, w tym między innymi choroby nerek, wątroby, hematologiczne, żołądkowo-jelitowe (GI), endokrynologiczne, płucne, neurologiczne, mózgowe lub psychiczne.
11. Przewlekła lub obecnie aktywna choroba zakaźna (w tym ciężki ostry zespół oddechowy (SARS), koronawirus 2 (CoV-2)) wymagająca antybiotyków ogólnoustrojowych, leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego lub jakikolwiek poważny epizod zakażenia wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 4 tygodni od 1. dnia Cykl 1

12. Ekspozycja na żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od podania lub przewidywanie, że w trakcie badania będzie wymagana żywa atenuowana szczepionka.

    1. W sezonie grypowym można podawać inaktywowane szczepionki przeciw grypie.
    2. Dozwolona jest zatwierdzona szczepionka przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) (posłanniczy kwas rybonukleinowy (mRNA), inaktywowany wirus i szczepionki wektorów wirusowych z niedoborem replikacji).
13. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub dodatni wynik testu immunologicznego. Uwaga: badanie przesiewowe na obecność wirusa HIV jest opcjonalne
14. Historia przeszczepiania narządów litych
15. Historia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej na humanizowane, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne (MAb)
16. Znana nadwrażliwość na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) lub na którykolwiek składnik preparatów mosunetuzumabu, lenalidomidu lub talidomidu, w tym mannitol.
17. Poważna choroba układu krążenia (np. choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa) lub istotna choroba płuc (taka jak obturacyjna choroba płuc lub skurcz oskrzeli w wywiadzie)
18. Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barra (EBV).
19. Znana lub podejrzewana historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH)
20. Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)

21. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B

    A. Pacjenci, którzy mają ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb), muszą mieć wynik ujemny pod względem reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), aby kwalifikować się do udziału w badaniu

22. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

    A. Pacjenci, którzy mają przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą mieć ujemny wynik testu PCR na obecność HCV, aby kwalifikować się do udziału w badaniu

23. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain-Barré zespół jelita drażliwego, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek

    1. Do włączenia mogą kwalifikować się pacjenci z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną, którzy mają 12-miesięczną przerwę w leczeniu immunosupresyjnym, jeśli badacz uzna ich za bezpiecznych.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy
    3. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę
    4. Do badania mogą kwalifikować się pacjenci, u których w przeszłości występowała immunologiczna plamica małopłytkowa lub autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna.

    5. Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj zwykły lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wykluczeni są pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

       • I. Wysypka musi obejmować 10% powierzchni ciała
       • II. Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania
       • iii. W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wystąpiło ostre zaostrzenie choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub doustnych kortykosteroidów o silnym działaniu
24. Pozytywny wynik testu na SARS-CoV-2 w ciągu 7 dni przed zapisem. Akceptowalny jest także wynik szybkiego testu antygenowego.