Mosunetuzumabe em pacientes com linfoma extranodal da zona marginal recém-diagnosticado

Critérios de inclusão:

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Capaz e disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
3. Capacidade de cumprir o protocolo do ensaio.
4. EMZL confirmado histologicamente apresentando doença em estágio I-IV.

5. Participantes não tratados anteriormente.

   1. Participantes com EMZL gástrico positivo para H. pylori que receberam um tratamento inicial com antibióticos atualmente aceitos podem ser considerados elegíveis se, após o regime antibiótico, o participante tiver MZL confirmado histologicamente.
   2. Os participantes que foram previamente tratados com terapia localizada (por exemplo, radiação ou cirurgia) e nunca receberam terapia sistêmica e apresentam doença recorrente são elegíveis mediante confirmação histológica de MZL.

6. Linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfoide extranodal (definida como a presença de ≥1 lesão que mede >1,5 cm no diâmetro mais longo (LDi) e ≥1,0 ​​cm no diâmetro perpendicular mais longo, conforme avaliado por TC ou RM, especialmente em locais extranodais, por critérios de resposta para linfomas (Cheson, et al., 2014). A imagem deve ser realizada dentro de 6 semanas antes do início da terapia.

   1. Os participantes com EMZL cutâneo que não atendem aos critérios de doença mensurável radiograficamente descritos aqui são elegíveis para participação, desde que a lesão cutânea meça ≥1,5 cm de diâmetro por fita métrica e seja documentada por foto ou haja múltiplas lesões cutâneas medindo> 1 cm de diâmetro em corpo e pelo menos um deles é confirmado histologicamente como EMZL.
   2. Participantes com EMZL gástrico confirmado histologicamente e precisam de terapia, mas não têm doença mensurável e cuja resposta ao tratamento pode ser avaliada por múltiplas biópsias gástricas aleatórias de acordo com os critérios do Groupe d'Etude des Lymphhomes de l'Adult (GELA) (Ruskoné Fourmestraux, et al ., 2011).
   3. Participantes com EMZL conjuntival que não atendem aos critérios de doença mensuráveis ​​​​radiograficamente descritos aqui são elegíveis para participação, desde que a lesão conjuntival meça ≥1 cm de diâmetro por fita métrica e seja documentada por foto ou haja múltiplas lesões conjuntivais medindo juntas >1,5 cm. Pelo menos uma das lesões precisa ser confirmada histologicamente como EMZL.
7. Os participantes devem estar dispostos a fornecer biópsia de tecido do tecido de arquivo mais recente disponível ou submeter-se a um linfonodo incisional ou excisional ou biópsia de tecido. Se a biópsia puder ser revisada para confirmar o diagnóstico, mas não houver tecido extra para estudos exploratórios, esses participantes ainda poderão ser inscritos neste estudo.

8. O participante deve ter pelo menos um dos seguintes critérios para início do tratamento:

   • Função de órgão extranodal ameaçada
   • Envolvimento de ≥3 locais nodais, cada um com diâmetro ≥3 cm
   • Qualquer massa tumoral nodal ou extranodal com diâmetro ≥5 cm
   • Sintomas B (febre ≥38 graus Celsius de etiologia incerta, suores noturnos, perda de peso >10% nos últimos 6 meses) ou outros sintomas atribuídos à doença ou envolvimento de órgãos específicos associados à recaída.
   • Risco de sintomas compressivos locais que podem resultar em comprometimento de órgãos
   • Esplenomegalia ou lesão esplênica sem esplenomegalia
   • Leucopenia atribuída ao MZL (leucócitos <1000/mm3)
   • Leucemia (>5.000 células de linfoma/mm3)
   • Necessidade de transfusão ou suporte de fator de crescimento atribuído ao linfoma
   • Envolvimento de 2 ou mais sítios extranodais, com tumor/lesão em cada sítio extranodal ≥1 cm
9. Expectativa de vida >3 meses.
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2.

11. Função hematológica, hepática e renal adequada testada nas 6 semanas anteriores ao início da terapia (os valores não devem ser alcançados com fatores de crescimento):

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L.
    • Hemoglobina ≥8,0 g/dL.
    • Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L.
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior normal (LSN). Participantes com história documentada de síndrome de Gilbert e nos quais as elevações de bilirrubina total são acompanhadas por bilirrubina indireta elevada são elegíveis.
    • Alanina transaminase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 × LSN ou ≤5 × LSN na presença de envolvimento hepático por linfoma.

    • Creatinina dentro dos limites institucionais normais, ou

      • depuração de creatinina calculada ≥30 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula Modificação da Dieta na Doença Renal
      • depuração de creatinina calculada ≥35 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault (Cockcroft, 1976)
      • taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥30 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula Modificação da Dieta na Doença Renal para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional (a menos que devido a linfoma)
12. Disponibilidade para evitar a gravidez durante o ensaio e por pelo menos 90 dias após a última dose da intervenção do ensaio.

Critérios de exclusão:

1. Evidência de transformação do linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Participantes com evidência presumível de transformação com base na avaliação clínica de fatores como, mas não limitado a, aumento da lactato desidrogenase, piora rápida da doença ou sintomas B frequentes, devem ser descartados para uma transformação para uma doença mais agressiva, como DLBCL .
2. História de linfoma do sistema nervoso central (primário ou metastático) ou doença leptomeníngea. Os participantes com Dural MZL são elegíveis.
3. Pacientes que necessitam de citorredução imediata.
4. Terapia anticâncer concomitante ou anterior (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia experimental ou embolização tumoral).

5. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros, prednisona (> 20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral nas 2 semanas anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.

   1. Os esteróides usados ​​para o tratamento de alergias ou outras condições subjacentes são permitidos, mas os esteróides não começaram a tratar o linfoma. Os participantes que recebem corticosteróides devem estar em um nível de dose ≤20 mg/dia dentro de 7 dias após a administração da intervenção do estudo.
   2. O uso de corticosteróides inalatórios é permitido
   3. O uso de mineralocorticóides para tratamento da hipotensão ortostática é permitido
   4. É permitida dose única de dexametasona para náuseas ou sintomas B
   5. Tratamento antibiótico de EMZL gástrico positivo para H. pylori
6. Transplante alogênico de células-tronco ou transplante autólogo de células-tronco ou terapia com células T receptoras de antígeno quimérico para qualquer indicação
7. Doença ativa do enxerto versus hospedeiro.
8. Recuperação inadequada de toxicidade e/ou complicações de uma cirurgia de grande porte antes de iniciar a terapia.
9. Outras malignidades atuais ou anteriores dentro de 3 anos após a entrada no estudo, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas curado, câncer superficial de bexiga, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente.
10. Condição médica simultânea e não controlada significativa, incluindo, mas não se limitando a, doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal (GI), endócrina, pulmonar, neurológica, cerebral ou psiquiátrica.
11. Doença infecciosa crônica ou ativa atual (incluindo síndrome respiratória aguda grave (SARS) coronavírus 2 (CoV-2)) que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral ou qualquer episódio grave de infecção que requer tratamento com antibióticos intravenosos dentro de 4 semanas do dia 1 de Ciclo 1

12. Exposição a uma vacina viva dentro de 30 dias após a administração ou antecipação de que uma vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.

    1. As vacinas inativadas contra influenza podem ser administradas durante a temporada de influenza.
    2. Uma vacina aprovada contra a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) (ácido ribonucleico mensageiro (mRNA), vírus inativado e vacinas de vetor viral deficiente em replicação) é permitida.
13. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou positividade no imunoensaio. Nota: o teste de rastreio do VIH é opcional
14. História do transplante de órgãos sólidos
15. História de reação alérgica ou anafilática grave a anticorpos monoclonais (MAbs) humanizados, quiméricos ou murinos
16. Hipersensibilidade conhecida a produtos biofarmacêuticos produzidos em células de ovário de hamster chinês (CHO) ou a qualquer componente da formulação de mosunetuzumab, lenalidomida ou talidomida, incluindo manitol.
17. Doença cardiovascular significativa (por exemplo, doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmia instável ou angina instável) ou doença pulmonar significativa (como doença pulmonar obstrutiva ou história de broncoespasmo)
18. Infecção crônica ativa pelo vírus Epstein-Barr (EBV) conhecida ou suspeita
19. História conhecida ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH)
20. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

21. Infecção ativa por hepatite B

    um. Pacientes que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e positivos para o anticorpo central da hepatite B (HBcAb), devem ser negativos para a reação em cadeia da polimerase (PCR) do vírus da hepatite B (HBV) para serem elegíveis para participação no estudo

22. Infecção ativa por hepatite C

    um. Os pacientes positivos para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) devem ser negativos para HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo

23. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré síndrome, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

    1. Pacientes com histórico remoto de doença autoimune ou bem controlada, com intervalo livre de tratamento da terapia imunossupressora por 12 meses, podem ser elegíveis para inscrição se forem considerados seguros pelo investigador
    2. Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição tireoidiano são elegíveis
    3. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estejam em regime de insulina são elegíveis para o estudo
    4. Pacientes com histórico de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença ou anemia hemolítica autoimune podem ser elegíveis

    5. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

       • eu. A erupção cutânea deve cobrir 10% da superfície corporal
       • ii. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
       • iii. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais de alta potência nos últimos 12 meses
24. Teste SARS-CoV-2 positivo 7 dias antes da inscrição. O resultado do teste rápido de antígeno também é aceitável.