Mosunetuzumab en pacientes con linfoma extraganglionar de la zona marginal recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de 18 años o más al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Capaz y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (CIF).
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del ensayo.
4. EMZL histológicamente confirmado que se presenta con enfermedad en estadio I-IV.

5. Participantes no tratados previamente.

   1. Los participantes con EMZL gástrico positivo para H. pylori que recibieron un tratamiento inicial con antibióticos actualmente aceptados pueden considerarse elegibles si, después del régimen de antibióticos, el participante tiene MZL histológicamente confirmado.
   2. Los participantes que fueron tratados previamente con terapia localizada (p. ej., radiación o cirugía) y nunca recibieron terapia sistémica y presentan enfermedad recurrente son elegibles tras la confirmación histológica de MZL.

6. Linfadenopatía o neoplasia maligna linfoide extranodal medible radiológicamente (definida como la presencia de ≥1 lesión que mide >1,5 cm en el diámetro más largo (LDi) y ≥1,0 ​​cm en el diámetro perpendicular más largo según lo evaluado por TC o RM, especialmente en sitios extraganglionares, según criterios de respuesta para linfomas (Cheson, et al., 2014). Las imágenes deben realizarse dentro de las 6 semanas anteriores al inicio de la terapia.

   1. Los participantes con EMZL cutáneo que no cumplan con los criterios de enfermedad medibles radiográficamente descritos en este documento son elegibles para participar siempre que la lesión cutánea mida ≥1,5 cm de diámetro con una cinta métrica y esté documentada con fotografía o haya múltiples lesiones cutáneas que midan >1 cm de diámetro en el cuerpo y al menos uno de ellos se confirma histológicamente como EMZL.
   2. Participantes con EMZL gástrico histológicamente confirmado y que necesitan terapia pero no tienen una enfermedad mensurable y en los que la respuesta al tratamiento puede evaluarse mediante múltiples biopsias gástricas aleatorias según los criterios del Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult (GELA) (Ruskoné Fourmestraux, et al. ., 2011).
   3. Los participantes con EMZL conjuntival que no cumplan con los criterios de enfermedad medibles radiográficamente descritos en este documento son elegibles para participar siempre que la lesión conjuntival mida ≥1 cm de diámetro con cinta métrica y esté documentada con fotografía o haya múltiples lesiones conjuntivales que midan juntas >1,5 cm. Es necesario confirmar histológicamente que al menos una de las lesiones es EMZL.
7. Los participantes deben estar dispuestos a proporcionar una biopsia de tejido del tejido de archivo disponible más reciente o someterse a una biopsia de tejido o ganglio linfático por incisión o escisión. Si se puede revisar la biopsia para confirmar el diagnóstico pero no hay tejido adicional para estudios exploratorios, dichos participantes aún pueden inscribirse en este ensayo.

8. El participante debe tener al menos uno de los siguientes criterios para el inicio del tratamiento:

   • Función de órganos extranodales amenazada
   • Afectación de ≥3 sitios ganglionares, cada uno con un diámetro de ≥3 cm
   • Cualquier masa tumoral ganglionar o extraganglionar con un diámetro ≥5 cm
   • Síntomas B (fiebre ≥38 grados Celsius de etiología poco clara, sudores nocturnos, pérdida de peso >10% en los 6 meses anteriores) u otros síntomas atribuidos a la enfermedad o afectación de órganos específicos asociados con la recaída.
   • Riesgo de síntomas compresivos locales que pueden resultar en compromiso orgánico.
   • Esplenomegalia o lesión esplénica sin esplenomegalia
   • Leucopenia atribuida a MZL (leucocitos <1000/mm3)
   • Leucemia (>5.000 células de linfoma/mm3)
   • Requerimiento de transfusión o soporte de factor de crecimiento atribuido al linfoma
   • Afectación de 2 o más sitios extraganglionares, con tumor/lesión en cada sitio extraganglionar ≥1 cm
9. Esperanza de vida >3 meses.
10. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2.

11. Función hematológica, hepática y renal adecuada evaluada dentro de las 6 semanas previas al inicio de la terapia (los valores no deben alcanzarse con factores de crecimiento):

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 10^9/L.
    • Hemoglobina ≥8,0 g/dL.
    • Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L.
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN). Son elegibles los participantes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert y en quienes las elevaciones de bilirrubina total van acompañadas de bilirrubina indirecta elevada.
    • Alanina transaminasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 × LSN o ≤5 × LSN en presencia de afectación hepática por linfoma.

    • Creatinina dentro de los límites institucionales normales, o

      • aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal
      • aclaramiento de creatinina calculado ≥35 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (Cockcroft, 1976)
      • tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 ml/min/1,73 m2 usando la fórmula de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (a menos que se deba a un linfoma)
12. Voluntad de evitar el embarazo durante el ensayo y durante al menos 90 días después de la última dosis de la intervención del ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Evidencia de transformación del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). Los participantes con evidencia presunta de transformación basada en la evaluación clínica de factores como, entre otros, aumento de lactato deshidrogenasa, enfermedad que empeora rápidamente o síntomas B frecuentes, deben ser descartados para una transformación a una enfermedad más agresiva, como DLBCL. .
2. Historia de linfoma del sistema nervioso central (ya sea primario o metastásico) o enfermedad leptomeníngea. Los participantes con Dural MZL son elegibles.
3. Pacientes que necesitan citorreducción inmediata.
4. Terapia anticancerígena concurrente o previa (p. ej., quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia en investigación o embolización tumoral).

5. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos, que incluyen, entre otros, prednisona (>20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.

   1. Se permiten los esteroides que se usan para el tratamiento de alergias u otras afecciones subyacentes, pero no los esteroides que se comenzaron a usar para tratar el linfoma. Los participantes que reciben corticosteroides deben tener un nivel de dosis ≤20 mg/día dentro de los 7 días posteriores a la administración de la intervención del ensayo.
   2. Se permite el uso de corticosteroides inhalados.
   3. Se permite el uso de mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática.
   4. Se permite una dosis única de dexametasona para las náuseas o los síntomas B.
   5. Tratamiento con antibióticos de EMZL gástrico positivo para H. pylori
6. Alotrasplante de células madre, o autotrasplante de células madre o terapia de células T con receptor de antígeno quimérico para cualquier indicación.
7. Enfermedad de injerto contra huésped activa.
8. Recuperación inadecuada de la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de iniciar la terapia.
9. Otras neoplasias malignas actuales o anteriores dentro de los 3 años posteriores al ingreso al ensayo, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otras neoplasias malignas no invasivas o indolentes.
10. Condición médica concurrente significativa y no controlada, que incluye, entre otras, enfermedades renales, hepáticas, hematológicas, gastrointestinales (GI), endocrinas, pulmonares, neurológicas, cerebrales o psiquiátricas.
11. Enfermedad infecciosa crónica o activa actual (incluido el coronavirus 2 (CoV-2) del síndrome respiratorio agudo grave (SARS)) que requiera antibióticos sistémicos, tratamiento antifúngico o antiviral o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas posteriores al día 1 de Ciclo 1

12. Exposición a una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la administración o anticipación de que se requerirá una vacuna viva atenuada durante el estudio.

    1. Se pueden administrar vacunas contra la influenza inactivadas durante la temporada de influenza.
    2. Se permite una vacuna aprobada contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) (vacunas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), virus inactivados y vectores virales con replicación deficiente).
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o positividad en el inmunoensayo. Nota: la prueba de detección del VIH es opcional.
14. Historia del trasplante de órganos sólidos.
15. Historial de reacción alérgica o anafiláctica grave a anticuerpos monoclonales (MAb) humanizados, quiméricos o murinos.
16. Hipersensibilidad conocida a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino (CHO) o cualquier componente de la formulación de mosunetuzumab, lenalidomida o talidomida, incluido el manitol.
17. Enfermedad cardiovascular significativa (p. ej., enfermedad cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, arritmia inestable o angina inestable) o enfermedad pulmonar significativa (como enfermedad pulmonar obstructiva o antecedentes de broncoespasmo)
18. Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr (VEB)
19. Historia conocida o sospechada de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
20. Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

21. Infección activa por hepatitis B

    a. Los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo y anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo deben tener una prueba negativa para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del virus de la hepatitis B (VHB) para ser elegibles para participar en el estudio.

22. Infección activa por hepatitis C

    a. Los pacientes que tengan resultados positivos para los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) deben tener resultados negativos para el VHC mediante PCR para ser elegibles para participar en el estudio.

23. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, Guillain-Barré. síndrome, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

    1. Los pacientes con antecedentes remotos de enfermedad autoinmune o bien controlada con un intervalo sin tratamiento de terapia inmunosupresora durante 12 meses pueden ser elegibles para inscribirse si el investigador los considera seguros.
    2. Son elegibles los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea.
    3. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    4. Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles.

    5. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

       • i. La erupción debe cubrir el 10% de la superficie corporal.
       • ii. La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
       • III. No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales de alta potencia en los 12 meses anteriores.
24. Prueba positiva de SARS-CoV-2 dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. El resultado de la prueba rápida de antígenos también es aceptable.