Мосунетузумаб у пациентов с впервые диагностированной экстранодальной лимфомой маргинальной зоны

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия.
2. Способен и желает подписать форму информированного согласия (ICF).
3. Умение соблюдать протокол исследования.
4. Гистологически подтвержденная ЭМЗЛ на стадии I-IV заболевания.

5. Ранее не лечившиеся участники.

   1. Участники с H. pylori-положительным ЭМЗЛ желудка, которые получили первоначальное лечение общепринятыми в настоящее время антибиотиками, могут считаться подходящими, если после приема антибиотиков у участника гистологически подтвержден МЗЛ.
   2. Участники, которые ранее получали локальную терапию (например, лучевую терапию или хирургическое вмешательство) и никогда не получали системную терапию и у которых имеется рецидив заболевания, имеют право на участие в программе после гистологического подтверждения МЗЛ.

6. Рентгенологически измеряемая лимфаденопатия или экстранодальная лимфоидная злокачественная опухоль (определяется как наличие ≥1 очага размером >1,5 см в самом длинном диаметре (LDi) и ≥1,0 ​​см в самом длинном перпендикулярном диаметре по данным КТ или МРТ, особенно в экстранодальных участках, согласно критерии ответа на лимфомы (Cheson, et al., 2014). Визуализация должна быть проведена в течение 6 недель до начала терапии.

   1. Участники с ЭМЗЛ кожи, которые не соответствуют критериям заболевания, поддающимся рентгенологическому измерению, описанным в настоящем документе, имеют право на участие при условии, что размер поражения кожи составляет ≥1,5 см в диаметре с помощью рулетки и документально подтвержден фотографией, или имеются множественные поражения кожи размером >1 см в диаметре на тела и по крайней мере один из них гистологически подтвержден как ЭМЗЛ.
   2. Участники с гистологически подтвержденной ЭМЗЛ желудка и нуждаются в терапии, но не имеют измеримого заболевания и у которых ответ на лечение можно оценить с помощью множественных случайных биопсий желудка в соответствии с критериями Группы исследований лимфом для взрослых (GELA) (Ruskoné Fourmestraux и др.). ., 2011).
   3. Участники с ЭМЗЛ конъюнктивы, которые не соответствуют критериям заболевания, поддающимся рентгенологическому измерению, описанным в настоящем документе, имеют право на участие при условии, что размер поражения конъюнктивы составляет ≥1 см в диаметре с помощью рулетки и документально подтвержден фотографией, или имеются множественные поражения конъюнктивы размером более 1,5 см. По крайней мере одно из поражений должно быть гистологически подтверждено как ЭМЗЛ.
7. Участники должны быть готовы предоставить биопсию ткани из самой последней доступной архивной ткани или пройти инцизионную или эксцизионную биопсию лимфатического узла или ткани. Если биопсию можно проверить для подтверждения диагноза, но нет дополнительной ткани для исследовательских исследований, такие участники все равно могут быть включены в это исследование.

8. Участник должен иметь хотя бы один из следующих критериев для начала лечения:

   • Угроза функции экстранодального органа
   • Поражение ≥3 узловых участков, каждый диаметром ≥3 см.
   • Любая узловая или экстранодальная опухолевая масса диаметром ≥5 см.
   • Симптомы B (лихорадка ≥38 градусов Цельсия неясной этиологии, ночная потливость, потеря веса >10% в течение предшествующих 6 месяцев) или другие симптомы, связанные с заболеванием или поражением определенных органов, связанных с рецидивом.
   • Риск местных компрессионных симптомов, которые могут привести к поражению органов.
   • Спленомегалия или поражение селезенки без спленомегалии
   • Лейкопения, связанная с MZL (лейкоциты <1000/мм3)
   • Лейкемия (>5000 клеток лимфомы/мм3)
   • Потребность в переливании крови или поддержке факторов роста, связанная с лимфомой
   • Поражение 2 или более экстранодальных участков с опухолью/поражением в каждом экстранодальном участке размером ≥1 см.
9. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
10. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.

11. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция проверена в течение 6 недель до начала терапии (значения не должны быть достигнуты при использовании факторов роста):

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,0 ​​× 10^9/л.
    • Гемоглобин ≥8,0 г/дл.
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 × 10^9/л.
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН). К участию допускаются участники с документально подтвержденным синдромом Жильбера в анамнезе и у которых повышение общего билирубина сопровождается повышенным непрямым билирубином.
    • Аланинтрансаминаза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 × ВГН или ≤5 × ВГН при наличии поражения печени лимфомой.

    • Креатинин в пределах нормальных институциональных пределов или

      • расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин/1,73 м2 с использованием формулы «Модификация диеты при заболеваниях почек»
      • расчетный клиренс креатинина ≥35 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта (Cockcroft, 1976)
      • расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2 с использованием формулы «Модификация диеты при заболеваниях почек» для участников с уровнем креатинина выше институциональной нормы (кроме случаев, когда это связано с лимфомой)
12. Готовность избегать беременности во время исследования и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого вмешательства.

Критерии исключения:

1. Доказательства трансформации диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL). Участники с предполагаемыми доказательствами трансформации, основанными на клинической оценке таких факторов, как, помимо прочего, повышение лактатдегидрогеназы, быстрое ухудшение заболевания или частые B-симптомы, должны быть исключены из-за трансформации в более агрессивное заболевание, такое как DLBCL. .
2. В анамнезе лимфома центральной нервной системы (первичная или метастатическая) или лептоменингеальная болезнь. Допускаются участники с Dural MZL.
3. Пациенты, нуждающиеся в немедленной циторедукции.
4. Сопутствующая или предшествующая противораковая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия, гормональная терапия, исследовательская терапия или эмболизация опухоли).

5. Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, преднизон (>20 мг), азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли, в течение 2 недель до 1-го дня 1-го цикла.

   1. Разрешены стероиды, которые используются для лечения аллергии или других заболеваний, но не стероиды, назначаемые для лечения лимфомы. Участники, получающие кортикостероиды, должны находиться на уровне дозы ≤20 мг/день в течение 7 дней после введения пробного вмешательства.
   2. Разрешено применение ингаляционных кортикостероидов.
   3. Разрешено применение минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии.
   4. Разрешена однократная доза дексаметазона при тошноте или симптомах В.
   5. Антибиотикотерапия H. pylori-положительной ЭМЗЛ желудка
6. Трансплантация аллогенных стволовых клеток или трансплантация аутологичных стволовых клеток или Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором по любому показанию.
7. Активная реакция «трансплантат против хозяина».
8. Недостаточное восстановление после токсичности и/или осложнений после серьезной операции до начала терапии.
9. Текущие или предыдущие другие злокачественные новообразования в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением излеченного базально- или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, интраэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы шейки матки in situ или других неинвазивных или вялотекущих злокачественных опухолей.
10. Серьезное сопутствующее неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, заболевания почек, печени, гематологии, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндокринные, легочные, неврологические, церебральные или психиатрические заболевания.
11. Хроническое или текущее активное инфекционное заболевание (включая коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) (CoV-2)), требующее системного применения антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения, или любой крупный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками в течение 4 недель с первого дня лечения. Цикл 1

12. Воздействие живой вакцины в течение 30 дней после введения или ожидание того, что во время исследования потребуется живая аттенуированная вакцина.

    1. Инактивированные прививки от гриппа можно делать во время сезона гриппа.
    2. Разрешается использование утвержденной вакцины против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) (мессенджер-рибонуклеиновая кислота (мРНК), инактивированный вирус и вирусные векторные вакцины с дефицитом репликации).
13. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный результат иммуноанализа. Примечание: скрининговый тест на ВИЧ не является обязательным.
14. История трансплантации твердых органов
15. Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция в анамнезе на гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела (MAb)
16. Известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, продуцируемым в клетках яичника китайского хомячка (СНО), или к любому компоненту препарата мосунетузумаба, леналидомида или талидомида, включая маннитол.
17. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение предыдущих 3 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия) или серьезное заболевание легких (например, обструктивное заболевание легких или бронхоспазм в анамнезе)
18. Известная или подозреваемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ)
19. Известный или подозреваемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) в анамнезе.
20. История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)

21. Активная инфекция гепатита В

    а. Пациенты, имеющие отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и положительный результат на основные антитела к гепатиту B (HBcAb), должны иметь отрицательный результат на полимеразную цепную реакцию (ПЦР) вируса гепатита B (HBV), чтобы иметь право на участие в исследовании.

22. Активная инфекция гепатита С

    а. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) должны иметь отрицательный результат на ВГС по данным ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.

23. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. синдром, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

    1. Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием с перерывом в лечении от иммуносупрессивной терапии в течение 12 месяцев могут иметь право на участие, если исследователь сочтет их безопасными.
    2. К участию допускаются пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы.
    3. В исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии.
    4. Пациенты с историей связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпуры или аутоиммунной гемолитической анемии могут иметь право на участие в программе.

    5. Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

       • я. Сыпь должна покрывать 10% площади поверхности тела.
       • ii. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
       • iii. В течение предыдущих 12 месяцев не возникало острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоэффективных пероральных кортикостероидов.
24. Положительный тест на SARS-CoV-2 в течение 7 дней до регистрации. Также приемлемы результаты экспресс-теста на антиген.